[发明专利]2-氟-3-碘苯胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-氟-3-碘苯胺制备方法，属于医药、化工技术领域。

背景技术

苯胺是染料工业中最重要的中间体之一，在染料工业中可用于制造酸性墨水蓝G、酸性媒介BS、酸性嫩黄、直接橙S、直接桃红、靛蓝、分散黄棕、阳离子桃红FG和活性艳红X-SB等；在有机颜料方面有用于制造金光红、金光红g、大红粉、酚菁红、油溶黑等。在印染工业中用于染料苯胺黑；在农药工业中用于生产许多杀虫剂、杀菌剂如DDV、除草醚、毒草胺等；苯胺是橡胶助剂的重要原料，用于制造防老剂甲、防老剂丁、防老剂RD及防老剂4010、促进剂M、808、D及CA等；也可作为医药磺胺药的原料，同时也是生产香料、塑料、清漆、胶片等的中间体；并可作为炸药中的稳定剂、汽油中的防爆剂以及用作溶济；其它还可以用作制造对苯二酚、2-苯基吲哚等。

苯胺也是生产农药的重要原料，由苯胺可衍生N-烷基苯胺、烷基苯胺、邻硝基苯胺、环己胺等，可作为杀菌剂敌锈钠、拌种灵、杀虫剂三唑磷、哒嗪硫磷、喹硫磷，除草剂甲草胺、环嗪酮、咪唑喹啉酸等的中间体。

2-氟-3-碘苯胺是一种苯胺衍生物，可以用来合成抗忧郁、抗肿瘤、和抗菌的药物等(WO2005112932；JMC2008，51(2)，282-297；WO20082853；US201081643；WO201047982；WO2011106273；WO2012104388)。

2-氟-3-碘苯胺的制备可以采用如下合成路线：

结果显示，用锌粉、铁粉、Raney-Ni-水合肼、保险粉等还原，产物复杂；采用Raney-Ni、钯碳等催化氢化，掉碘副产物较多，难以控制反应条件，大量制备时尤其明显。

发明内容

本发明目的在于提供一种2-氟-3-碘苯胺的制备方法，该方法原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于大量制备。

反应路线如下：

本发明所述2-氟-3-碘苯胺的制备方法，在合成2-氟-3-碘苯甲酸(化合物2)中：所用的二氧化碳，可以是固态(干冰)，也可以是气态和液态；所用的碱，包含但不限于LDA、正丁基锂等；反应溶剂为四氢呋喃，也可以为乙醚、二氧六环、正己烷等；反应温度为-78℃至室温。

本发明所述2-氟-3-碘苯胺的制备方法，在合成2-氟-3-碘苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物3)中：所用的重排试剂，包含但不限于DPPA、叠氮化钠等；所用的碱，包含但不限于三乙胺、DIEA、DBU等；反应溶剂为甲苯，也可以为甲苯-叔丁醇、叔丁醇及四氢呋喃等；反应温度为室温到80℃。

本发明所述2-氟-3-碘苯胺的制备方法，在合成2-氟-3-碘苯胺(化合物4)中：所用的酸，包含但不限于甲磺酸、盐酸、氯化氢、溴化氢和三氟乙酸等；反应溶剂为甲醇，也可以为乙醇、二氯甲烷等；反应温度为室温。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1、以邻氟碘苯为起始原料引入羧基，然后发生重排，最后脱-BOC得到目标化合物。原料价廉易得，方法简便，适合于大量制备。

2、重排反应条件温和，避免了还原硝基过程中产物分解等副反应，提高了产率和产物纯度。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：合成2-氟-3-碘苯甲酸(化合物2)

二异丙基胺(13毫升，91.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)，氮气保护下，于-20℃滴加2.5M正丁基锂溶液(36.4毫升，91.0毫摩尔)。滴毕，0℃搅拌30分钟。然后，滴加邻氟碘苯(18.4g，82.8毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液，于-70℃继续搅拌1小时。加入干冰(50g)，自然升至室温并搅拌过夜。100毫升水加入到上述反应混合物中，分除有机相。水相用浓盐酸酸化至pH1～2，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到黄色固体(2)15.5g，产率：70.5％。

实施例2：合成2-氟-3-碘苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物3)

化合物(2)(13.3g，50.0毫摩尔)、三乙胺(20.8毫升，150.0毫摩尔)和DPPA(26.7g，100.0毫摩尔)溶于叔丁醇(50毫升)和甲苯(50毫升)，加热至80℃，搅拌过夜。减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析(200～300目，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，真空干燥得无色液体(3)9.31g，产率：55.3％。

实施例3：合成2-氟-3-碘苯胺(化合物4)