[发明专利]抗肿瘤化合物N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1,3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺的合成方法，属于医药、化工技术领域。 

背景技术

在一些西方国家，例如美国，目前所有死亡人数的25％是因癌症死亡。而每年约有0.5％人口诊断出癌症。癌症已经超过心血管疾病成为死亡的主要原因。近年来，第三世界国家的癌症发生率亦呈上升趋势。 

抗肿瘤药物的研究吸引了众多科学家，他们纷纷致力于寻找高效低毒的药物。其中，苯基恶唑类化合物经体外筛选，显示良好的抗肿瘤活性。 

采用如下合成路线，产率极低，大量原料未反应完全。 

发明内容

本发明目的是选择了一条新的合成路线来制备N-(2-(4-氯苯 基)-5-恶唑基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺，该方法原料易得、价廉，产率高，反应条件温和，适合于大量制备。 

反应路线如下： 

本发明所述抗肿瘤化合物N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺的合成方法，在合成N-(氨基甲酰基甲基)-4-氯苯甲酰胺(化合物3)中：所用的缩合剂，包含但不限于HATU、DCC、EDC等；所用的碱，包含但不限于三乙胺、DIEA、吡啶等；反应溶剂为乙腈，也可以为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃等；反应温度为室温。 

本发明所述抗肿瘤化合物N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺的合成方法，在合成N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物4)中：所用的脱水剂，包含但不限于三氟乙酸酐；反应温度为室温。 

本发明所述抗肿瘤化合物N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺的合成方法，在合成N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑 基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺(化合物6)中：所用的碱，包含但不限于钠氢、DIEA、吡啶等；反应溶剂为DMF，也可以为二氯甲烷、四氢呋喃等；反应温度为室温。 

本发明与现有技术相比具有如下的有益效果： 

1、原料甘氨酰胺等价廉易得，产率较高，反应时间短。 

2、整个反应路线条件温和，适合于大量制备。 

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。 

实施例1：合成N-(氨基甲酰基甲基)-4-氯苯甲酰胺(化合物3) 

4-氯苯甲酸(7.52g，48.0毫摩尔)、甘氨酰胺(2.96g，40.0毫摩尔)、HATU(18.24g，48.0毫摩尔)和DIEA(9毫升)溶于DMF(20毫升)，室温搅拌3小时。减压蒸除多余的DMF，残留物溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残留物用乙醚重结晶，真空干燥得化合物(3)5.95g，产率：70.0％。 

实施例2：合成N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物4) 

化合物(3)(5.95g，28.0毫摩尔)溶于三氟乙酸酐(100毫升)，氮气保护下室温搅拌24小时。减压蒸馏，残留物溶于乙酸乙酯，依次用 饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，真空干燥得化合物(4)6.00g，产率：67.0％。 

实施例3：合成N-(2-(4-氯苯基)-5-恶唑基)-2-(1，3-二氧代-2-异吲哚啉基)乙酰胺(化合物6) 

2-(1，3-二氧代异吲哚啉基)乙酸(2.05g，10.0毫摩尔)和氯化亚砜(10毫升)的混合液加热回流3小时后，冷至室温，减压蒸除多余的氯化亚砜，得到化合物(5)2.30g。该粗产物无需进一步纯化，直接用于下步反应。 

化合物(4)(0.29g，1.0毫摩尔)溶于DMF(2毫升)，冷至0℃，加入60％钠氢(48mg，1.2毫摩尔)，氮气保护下于0℃搅拌1小时。然后滴加化合物(5)(0.90g，4.0毫摩尔)，1小时滴毕，室温搅拌过夜。反应液中加入乙酸乙酯(20毫升)，依次用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，残留物用乙醚重结晶，真空干燥得化合物(6)0.15g，产率：39.5％。