[发明专利]取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的取代芳香四环类化合物—芳（杂）环并喹啉二酮和其盐类以及制备方法，以及作为抗真菌药物的应用。

背景技术

近年来，抗菌素的滥用、肿瘤放化疗和器官移植等因素引起免疫抑制，加之艾滋病患者急速增加，白念菌、烟曲霉菌、卡氏肺囊虫和新生隐球菌深部感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。然而，临床上理想的抗真菌药物十分缺乏。作用于真菌细胞膜脂质的多烯类抗生素（例如两性霉素B）为首选治疗药，但是毒副作用大，临床应用严重受限。作用于羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)的唑类药物(例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)是目前应用最多的一种抗真菌药物，但是该类药物由于对细胞色素P450酶系的抑制作用，会引起明显的药物-药物相互作用，并且对耐药菌株无效。作用于真菌细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶的脂肽类药物(例如卡泊芬净和米卡芬净)又存在价格昂贵、生物利用度较低等问题。因此，除了优化改良现有药物的结构和制剂外，寻找具全新结构类型和全新作用机制先导化合物已成为抗真菌药物研究的重要方向。天然产物是新型抗真菌先导结构的重要来源，脂肽类抗真菌药物即从天然产物棘球白素等进行半合成结构优化得到。Sampangine是一种提取自依兰树（Cananga odorata）茎皮中的生物碱，具有良好的抗真菌活性。但是Sampangine的溶解性很差，而且抗真菌活性和抗真菌谱也有待于提高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种取代芳香四环类化合物—芳（杂）环并喹啉二酮及其盐类。本发明的另一目的在于提供所述的取代芳香四环类化合物及其盐类的制备方法。本发明的第三目的在于提供所述的取代芳香四环类化合物及其盐类在制备抗真菌药物中的应用。

本发明的技术方案是，运用骨架跃迁（scaffold hopping）策略将稠环中的苯环替换为其它杂环，并在骨架上引入各种取代基，发现了结构新颖、溶解性好的取代芳香四环类化合物，目前尚未见有该类化合物的合成及其抗真菌活性的报道。

本发明的第一方面，是提供一种取代芳香四环类化合物及其药学上可接受的盐，所述的取代芳香四环类化合物，其结构通式如下：

其中:

A基团，代表各种杂环，指吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌啶、哌嗪、吗啉；

R₁基团，代表芳环A上的各种取代基，取代基可以位于杂环上各个位置，可以是单取代，也可以多取代，取代基指：硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘；

R₂、R₃基团，代表所处吡啶环上的各种取代基，取代基可以位于吡啶环上N原子的邻位或者间位，取代基选自以下a)至d)任一：

a)硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘；

b)苯基和取代苯基：取代苯基的各种取代基位置可以位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指：甲基、乙基、丙基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘；

c)杂环取代基，选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、1-甲基-哌嗪-4-基；

d)4-乙酰苯胺基

经试验抗真菌效果较好的部分优先化合物，其A、R₁和R₂基团的组合分别为如下：

表1：部分优先化合物其A、R₁和R₂基团的组合

本发明的某些化合物可按照常规方法制备为药用盐的形式。包括其有机酸盐及无机酸盐：无机酸包括（但不限于）盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸包括（但不限于）乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。

本发明的第二方面，是提供上述的取代芳香四环类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明化合物的合成反应流程如下：

具体步骤为：

（1）制备（E）-2-（（Z）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）