[发明专利]取代芳香四环类抗真菌化合物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种取代芳香四环类化合物及其药学上可接受的盐，所述的取代芳香四环类化合物，其结构通式如下：

其中:

A基团，代表吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌啶、哌嗪，或吗啉；

R₁基团，代表A基团上的取代基，取代基位于A基团上各个位置，是单取代或多取代，取代基为硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、氟、氯、溴，或碘；

R₂、R₃基团，代表所处吡啶环上的取代基，取代基位于吡啶环上N原子的邻位或者间位，取代基选自以下a)至d)任一：

a)硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、碘；

b)苯基和取代苯基：取代苯基的取代基位置位于邻、间或对位，是单取代或多取代，取代基为甲基、乙基、丙基、三氟甲基、氟、氯、溴，或碘；

c)吡啶-2-基、吡啶-3-基，或1-甲基-哌嗪-4-基；

d)4-乙酰苯胺基。

2.根据权利要求1所述的一种取代芳香四环类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，结构通式中的A基团、R₁基团和R₂基团的组合分别为：

3.一种如权利要求1所述的取代芳香四环类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，该方法的反应流程如下：

具体步骤为：

（1）制备（E）-2-（（Z）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）

（Z）-丁-2-烯醛（Ⅰ）在无水THF中，与偏二甲肼（Ⅱ）反应，室温下搅拌过夜，生成（E）-2-（（Z）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）；

（2）制备4,6-二溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇（Ⅴ）

2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇（Ⅳ）溶到氯仿中并冷却到0℃，与液溴反应2小时生成4,6-二溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇（Ⅴ）；

（3）制备6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4,7-二酮（Ⅵ）

4,6-二溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-醇（Ⅴ）在体积比为7：2的醋酸-水溶液中，在三氧化铬水溶液中氧化反应1小时，生成6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4,7-二酮（Ⅵ）；

（4）制备2,2,5-三甲基-2,3-二氢呋喃并[3,2-g]喹啉-1,9-二酮（Ⅶ）

6-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-4,7-二酮（Ⅵ）与（E）-2-（（E）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）在二甲苯中加热回流6小时，生成2,2,5-三甲基-2,3-二氢呋喃并[3,2-g]喹啉-1,9-二酮（Ⅶ）；

（5）制备目标化合物9,9-二甲基-9,10-二氢-7H-苯并呋喃并[4,5,6-ij][2,7]萘啶-7-酮（1）

2,2,5-三甲基-2,3-二氢呋喃并[3,2-g]喹啉-1,9-二酮（Ⅶ）先与DMFDMA试剂在DMF溶剂中加热反应0.5小时，生成中间体。然后继续在醋酸催化下与氯化铵反应，加热0.5小时生成9,9-二甲基-9-4,10-二氢-7H-苯并呋喃并[4,5,6-ij][2,7]萘啶-7-酮（1）；

（6）制备5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4（5H）-酮（Ⅸ）

6,7-二氢苯并[b]噻吩-4（5H）-酮（Ⅷ）在乙酸乙酯中，与溴化铜反应，加热12小时，生成5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4（5H）-酮（Ⅸ）；

（7）制备5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（Ⅹ）

5,5-二溴-6,7-二氢苯并[b]噻吩-4（5H）-酮（Ⅸ）在DMF中，与碳酸锂在100℃反应6小时，生成制备5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（Ⅹ）；

（8）制备5-溴苯并[b]噻吩-4,7-二酮（Ⅺ）

5-溴苯并[b]噻吩-4-醇（Ⅹ）在醋酸、三氟醋酸及几滴水的混合溶剂中，零度下与碘苯二乙酸酯反应30分钟，生成5-溴苯并[b]噻吩-4,7-二酮（Ⅺ）；

（9）制备8-甲基噻吩并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（Ⅻ）

5-溴苯并[b]噻吩-4,7-二酮（Ⅺ）在无水乙醇中，以碳酸氢钠为碱，与（E）-2-（（E）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）加热反应3小时，生成8-甲基噻吩并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（Ⅻ）；

（10）制备目标分子7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（2）

8-甲基噻吩并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（Ⅻ）先与DMFDMA试剂在DMF溶剂中加热反应2小时，生成中间体。然后继续在醋酸催化下与氯化铵反应，加热2小时生成7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（2）；

（11）制备目标化合物4-溴-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（3）

7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（2）在醋酸和氯仿混合溶液中，与NBS加热80度反应2h，发生溴代反应，生成4-溴-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（3）；

（12）制备目标化合物2-苯基-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（4）

在N₂保护条件下，8-甲基噻吩并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（Ⅻ）在乙酸中先和氯化铵70度反应30分钟，然后滴加苯甲醛，继续反应15小时，生成2-苯基-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（4）；

化合物5-7参照化合物4的合成方法；

（13）制备目标分子9-溴-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（8）

7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（2）在醋酸和氯仿混合溶剂中，与NBS在80℃反应5小时，生成9-溴-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（ⅩⅦ）；化合物9-10的合成参照8的方法，用NCS替换NBS，同时得到单氯产物（9）和双氯产物（10）。

（14）制备目标分子4-（4-甲基哌嗪-1-基）-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（11）及4-甲氧基-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（12）

4-溴-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（3）在N,N-二甲基氨基乙醇中，以碘化亚铜为催化剂，与N-甲基哌嗪在室温反应12小时，生成4-（4-甲基哌嗪-1-基）-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]二氮杂萘-7-酮（11）；或以碳酸铯为碱，与甲醇在40度反应1小时，生成4-甲氧基-7H-噻吩并[2',3',4,5]苯并[1,2,3-ij][2,7]萘啶-7-酮（12）；

（15）制备2-甲基-2H-异吲哚-4,7-二酮（ⅩⅣ）

1,4-对二苯醌和肌氨酸在甲苯中加热回流4.5小时，生成2-甲基-2H-异吲哚-4,7-二酮（ⅩⅣ）；

（16）制备4,7-二甲基-5H-吡咯并[3,4-g]喹啉-5，9（7H）-二酮（ⅩⅤ）

2-甲基-2H-异吲哚-4,7-二酮（ⅩⅣ）与（E）-2-（（E）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）在二甲苯中，加热到130度反应6小时，生成4,7-二甲基-5H-吡咯并[3,4-g]喹啉-5，9（7H）-二酮（ⅩⅤ）；

（17）制备目标化合物9-甲基异吲哚基[4,5,6-ij][2,7]二氮杂萘-7（9H）-酮（13）

4,7-二甲基-5H-吡咯并[3,4-g]喹啉-5，9（7H）-二酮（ⅩⅤ）先与DMFDMA试剂在DMF溶剂中加热反应2小时，生成中间体。然后继续在醋酸催化下与氯化铵反应，加热2小时生成9-甲基异吲哚基[4,5,6-ij][2,7]二氮杂萘-7（9H）-酮（13）；

（18）制备7-甲氧基苯并呋喃（ⅩⅦ）

7-甲氧基-2-苯并呋喃-2-羧酸（ⅩⅥ）在喹啉中，加入铜粉催化剂，加热回流2小时，发生脱羧反应，生成7-甲氧基苯并呋喃（ⅩⅦ）；

（19）制备苯并呋喃-7-醇（ⅩⅧ）

7-甲氧基苯并呋喃（ⅩⅦ）在无水二氯甲烷中，冷却至-78度后在三溴化硼作用下脱去甲基，生成苯并呋喃-7-醇（ⅩⅧ）；

（20）制备苯并呋喃-4,7-二酮（ⅩⅨ）

苯并呋喃-7-醇在水和丙酮混合溶剂中，与Fremy盐0℃下发生氧化反应，生成苯并呋喃-4,7-二酮（ⅩⅨ）；

（21）制备8-甲基呋喃并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（ⅩⅩ）

苯并呋喃-4,7-二酮（ⅩⅨ）与（E）-2-（（E）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）在二甲苯中加热回流4小时，生成8-甲基呋喃并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（ⅩⅩ）；

（22）制备目标分子7H-苯并呋喃并[4,5,6-ij][2,7]萘啶-7-酮（14）和7H-苯并呋喃并[5,6,7-y][2,7]二氮杂萘-7-酮（15）

8-甲基呋喃并[2,3-g]喹啉-4,9-二酮（ⅩⅩ）先与DMFDMA试剂在DMF溶剂中加热反应3小时，生成中间体。然后继续在醋酸催化下与氯化铵反应，加热3小时，生成7H-苯并呋喃并[4,5,6-ij][2,7]萘啶-7-酮（14）和7H-苯并呋喃并[5,6,7-y][2,7]二氮杂萘-7-酮（15）；

（23）制备4-（苄氧基）-1-甲基-1H-吲哚（ⅩⅩⅡ）

4-苄氧基-1H-吲哚（ⅩⅩⅠ）在DMF中，以NaH为碱，与碘甲烷室温反应1.5小时，4-（苄氧基）-1-甲基-1H-吲哚（ⅩⅩⅡ）；

（24）制备1-甲基-1H-吲哚-4-醇（ⅩⅩⅢ）

4-（苄氧基）-1-甲基-1H-吲哚（ⅩⅩⅠ）在甲醇溶剂中，以钯碳为催化剂，在40psi氢气压力下室温反应16小时，脱去苄基保护基，生成1-甲基-1H-吲哚-4-醇（ⅩⅩⅢ）；

（25）制备1-甲基-1H-吲哚-4,7-二酮（ⅩⅩⅣ）

1-甲基-1H-吲哚-4-醇（ⅩⅩⅢ）在醋酸和三氟醋酸混合溶剂中（加几滴水），与碘苯二乙酸酯0℃下发生氧化反应，生成制备1-甲基-1H-吲哚-4,7-二酮（ⅩⅩⅣ）；

（26）制备1,5-二甲基-1H-吡咯并[3,2-g]喹啉-1,9-二酮（ⅩⅩⅤ）

1-甲基-1H-吲哚-4,7-二酮（ⅩⅩⅣ）与（E）-2-（（E）-丁-2烯--亚基）-1,1-二甲基肼（Ⅲ）在二甲苯中，加热到140度反应6小时，生成1,5-二甲基-1H-吡咯并[3,2-g]喹啉-1,9-二酮（ⅩⅩⅤ）；

（27）制备目标分子8-甲基吲哚并[4,5,6-ij][2,7]萘啶-7（8H）-酮（16）

先与DMFDMA试剂在DMF溶剂中加热反应2.5小时，生成中间体。然后继续在醋酸催化下与氯化铵反应，加热2小时，先与DMFDMA试剂在DMF溶剂中加热反应3小时，生成中间体。然后继续在醋酸催化下与氯化铵反应，加热3小时，生成[4,5,6-ij][2,7]萘啶-7（8H）-酮（16）。

4.一种如权利要求1或2所述的取代芳香四环类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。