[发明专利]一种他克莫司软膏

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有他克莫司的软膏组合物。本发明新颖的软膏组合物可用作皮肤局部给药系统，用于治疗特应性皮炎。

技术背景

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD，也称为特应性湿疹)是一种以剧烈瘙痒为特征的慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因和发病机制尚不明确，但普遍认为与免疫功能异常有关。由于缺乏特效治疗手段，对患者生活质量影响较大，且其发病率日益上升，因此成为近年来的研究热点。近40年来，外用皮质类固醇已成为AD的主要治疗方法，但这类药物治疗AD存在明显的局限性，长期应用易导致皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张等不良反应，因而仅限于短期治疗，并且激素制剂不能用于颜面和颈部。因此迫切需要一种非皮质类固醇类，且安全有效的治疗药物。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)，商品名为普乐可复(PullockReusable)，是日本藤泽集团(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。

已知他克莫司外用可用于治疗皮肤病，如特应性皮炎。目前患特应性皮炎的患者数量显著增加。已知患特应性皮炎患者与正常对象相比表皮脂质和角质水分含量更低，形成水脂膜的能力更低，并且对外部刺激的抵抗阈值更低。而且，已知皮肤的异常干燥或瘙痒是由于皮肤屏障功能的损坏而致。因此，需要含有他克莫司的外用制剂。

已有的含有他克莫司的外用制剂，例如软膏、洗剂、乳膏和凝胶。大部分含有他克莫司的现有的产品仍然为油性基质软膏剂，由于该软膏剂为油脂性基质，因此存在令人不愉快的粘性以及油腻性，而且不容易清洗，更重要的是软膏基质的特性限制了药物自其中的释放，影响药物渗透性，阻碍药效的及时发挥。因此，本领域仍然需要有适合于他克莫司给药特别是通过皮肤给药的性能改进的组合物。

由于他克莫司在水和脂溶性溶剂中溶解不佳，因此含有其的制剂需要能溶解他克莫司的增溶剂。通常使用表面活性剂作为增溶剂。然而，由于其皮肤刺激性，表面活性剂不适用于治疗皮肤病(如特应性皮炎)的制剂。除表面活性剂以外的可用的增溶剂非常有限。这些增溶剂可能如表面活性剂一样具有皮肤刺激性，或可能使活性成分如他克莫司在化学上不稳定，因此不适宜采用具有所述不理想特性的增溶剂。此外，为了降低他克莫司软膏引起的皮肤刺激性，优选的是能够形成不与软膏基质混溶的稳定液滴分散体的增溶剂。而且，在治疗皮肤病(如特应性皮炎)的情况下，由于他克莫司为免疫抑制剂因此优选将其表面递送。如果全身施用他克莫司，则可引起不期望的副作用(例如肾功能障碍)以及导致感染正常情况下免疫系统可预防的疾病的风险。此外，优选的是药物产品具有足够的化学和物理稳定性。

因此，本发明的目的是提供一种具有增强渗透性和低皮肤刺激性的含有他克莫司的外用制剂。

发明内容

本发明提供一种他克莫司的软膏剂，其中包含他克莫司，软膏基质、渗透促进剂、聚乙烯醇和薄荷油。

软膏的基质包括高级脂肪酸及其酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物)、蜡(例如鲸蜡、蜂蜡、地蜡)、高级醇(例如鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇)、烃类(例如亲水性凡士林、白凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡)、动物和植物油及其组合。除以上所述基质外，本发明的软膏可以任选地包含石蜡如液体石蜡、羊毛脂、动物和植物油、天然蜡、氢化大豆磷脂(卵磷脂)、高级醇。所述乳膏还可包含例如表面活性剂(如聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯或聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯乙二醇烷基醚)，pH调节剂(如二异丙醇胺或氢氧化钠)，稳定剂(如磷酸氢钠、氯化纳或亚硫酸钠)，防腐剂(如羟苯甲酯、羟苯乙酯等)。

软膏基质的油相可以选自凡士林、石蜡、液体石蜡、羊毛脂、蜂蜡、硬脂酸、植物油、高级醇中的一种或多种。软膏基质的乳化剂类型可以选自皂类、月桂醇硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类等等中的一种或多种。乳化剂的具体物质可选自三乙醇胺、氢氧化铝、双硬脂酸铝、十二烷基酸钠、硬脂酸甘油酯、聚山梨酯等等中的一种或几种。

在本发明的一个实施方式中，优选的软膏基质的油相为硬脂酸、蓖麻油、凡士林、液体石蜡、羊毛脂中的一种或多种，乳化剂为三乙醇胺、单硬脂酸甘油酯、十二烷基酸钠、聚山梨酯80中的一种或多种。