[发明专利]一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物化工技术领域，具体涉及一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物（4-脱氧喹赛多）的制备方法。

背景技术

喹赛多是喹噁啉类的一种，喹噁啉类是具有广谱抗菌、促生长作用的动物专用药，其作为饲料添加剂被广泛用于畜禽养殖业，极具开发前景的喹噁啉类之一。不同于同类的喹乙醇和卡巴氧等有较强毒副作用，喹赛多的毒性小，对猪、羊和鱼等靶动物均有良好的抗菌促生长、提高饲料利用率和改善胴体品质等作用，且消除迅速，残留量低。因此喹赛多有良好的食品安全性和广阔的应用前景。2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物作为喹赛多代谢物的一种，其合成研究可为同类药品的合成提供参考，亦可作为残留研究的标准品。鉴于到目前为止并未发现2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的发明专利，并且相关文献大多报道方向是代谢水平研究和作用效果研究。本专利提供了关于2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的合成方法。

专利“一种乙酰甲喹代谢产物及其制备方法和应用”，公开号 CN 101648917A也介绍了一种关于喹噁啉类药物代谢物的合成方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的制备方法，所述2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物为喹噁啉药物的代谢物，可作为对喹噁啉药物的各种研究中的标准品的应用。

一种2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物的化学合成方法，所述氧化物分子式为C₁₂H₉N₅O₂，其化学结构式如（I）所示，

包括步骤如下：

1）依次将苯并呋咱、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钙和溶剂加入到反应器中，在40-80℃下反应4-8小时后冷却过夜，得到3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1,N4-二氧化物；其中苯并呋咱与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为（5-1）:1；氢氧化钙与苯并呋咱的摩尔比为1：（20-50）；

2）将得到的3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1, N4-二氧化物在还原剂的条件下进行还原反应，加热回流1-6小时，回流温度为60-90℃，冷却至室温，减压浓缩得到固体，再重结晶得到3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1-氧化物；

3）将得到的3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1-氧化物加碱，冰浴进行水解反应，再加入酸调节反应器中溶液的pH为2-4，得到3-甲基喹噁啉-2-甲酸-N1-氧化物沉淀；3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1-氧化物与碱的摩尔比为 1：（1-1.2）；

4）将得到的3-甲基喹噁啉-2-甲酸-N1-氧化物溶于溶剂中，加热回流进行脱羧的反应，加热温度为50-110℃；加热时间为1-3小时；得到2-甲基-喹噁啉-N1-氧化物；

5）得到的2-甲基-喹噁啉-N1-氧化物溶解在溶剂中进行氧化反应得到2-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物的溶液；氧化反应温度50-110℃；氧化反应时间为1-6小时，用活性炭脱色后过滤，萃取，干燥后减压浓缩得到固体化物；

6）得到的2-甲酰基喹噁啉-N1-氧化物与氰乙酰肼按摩尔比1：（1-2）在溶剂中进行缩合反应，搅拌反应1-3小时，反应温度为10-30℃，反应后于-1到-4℃冷却结晶得到2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物。

步骤1）中所述溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇的一种或一种以上。

步骤2）中所述还原剂为亚磷酸三甲酯, 3-甲基喹噁啉-2-甲酸乙酯-N1, N4-二氧化物与还原剂的摩尔比为1：（1-1.2）；

步骤2）中重结晶的溶剂为乙醚、正己烷或甲醇的混合溶剂，三种溶剂体积比为（0.5-1）：（0.5-1）：（0-1）。

步骤3）中所述碱为氢氧化钠的水溶液；酸为盐酸或硫酸。

步骤4）中所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种。

步骤5）中所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种；

步骤5）中所述氧化剂为二氧化硒；其与2-甲基-喹噁啉-N1-氧化物的摩尔比（0.5-1.5）：1。

步骤6）中所述溶剂为水、乙醇中的一种或两种。

上述反应涉及的反应方程式为：

本发明的方法制备的2-喹噁啉亚甲肼基氰基乙酸-N1-氧化物为喹噁啉类药物在动物体内能反应生成，其可作为喹噁啉药物代谢或残留研究中的标准品应用；本发明的合成方法采用简单易得的普通溶剂作为反应介质，所用仪器和反应条件也很容易实现，合成步骤简洁，所得产品纯度较高，纯度可达95%以上。