[发明专利]一种埃索美拉唑钠盐的制备方法

说明书

 

技术领域：

本发明涉及一种化合物的合成技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠盐的制备方法。

 

背景技术：

埃索美拉唑钠，英文名为Esomeprazole，化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠，分子式为C17H18N3NaO3S；分子量为367.4。

埃索美拉唑是奥美拉唑的单一异构体，即（S）-异构体。通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的的特异性抑制剂。作用部位和机理：埃索美拉唑为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。

目前，埃索美拉唑钠的合成一般由埃索美拉唑与强碱在有机溶剂中进行合成，所报道的制备方法有以下几种：

CN9880616中提到埃索美拉唑在与高浓度氢氧化钠水溶液在异丙醇中反应后，结晶过滤干燥得到埃索美拉唑钠。

CN1110477中提到埃索美拉唑在丁酮中与氢氧化钠水溶液反应，室温结晶过滤干燥后得到埃索美拉唑钠。

CN1157614中提到埃索美拉唑与高浓度氢氧化钠水溶液在乙腈中高温反应后，低温结晶过滤干燥得到埃索美拉唑钠。

这些方法一般存在反应时间长、反应温度较高等特点，由于埃索美拉唑在高温和低pH下非常不稳定，易分解变色，故这些方法得到的产品收率不高、且含量较低。

另外：

US2011213155中提到埃索美拉唑在甲醇中与氢氧化钠水溶液（或甲醇钠甲醇溶液）反应，低温结晶过滤，并用异丙醚洗涤干燥后得到埃索美拉唑钠。

CN10274627中提到埃索美拉唑在无水乙醇中与无水磷酸钠反应后，浓缩干乙醇再加入隋性溶剂进行结晶得到埃索美唑钠。

以上两篇专利提及方法虽然反应条件温和，收率和质量较好，但从醇中析晶或浓缩干燥得到的是埃索美拉唑钠醇复合物，必须用异丙醚或乙酸乙酯等复合溶剂处理才能得到无溶剂的埃索美拉唑钠。其缺点是操作复杂，且溶剂回收工艺繁琐，不利于工业化。

 

发明内容：

本发明的目的是提供一种工业化可行、绿色环保经济、具有较好收率和纯度的埃索美拉唑钠制备方法。

为实现上述目标，本发明所采用的技术方案如下：

一种埃索美拉唑钠盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1、将埃索美拉唑用有机溶剂中溶解，加入氢氧化钠水溶液和相转移催化剂；室温搅拌下成盐反应并析出埃索美拉唑钠；

2、降温、搅拌、过滤、洗涤，减压干燥得埃索美拉唑钠成品。

进一步的设置在于：

步骤1中：

所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基酮中的一种或几种，优选采用二氯甲烷。

所述氢氧化钠水溶液的质量浓度为30～80%，优选50%。这是由于水对埃索美拉唑钠溶解度较大，过低的氢氧化钠浓度将会降低产品的收率，因此，控制氢氧化钠水溶液浓度会有效提高产品收率。

所述氢氧化钠与埃索美拉唑的摩尔比为1:1～3:1，优选1.2～1.5。过低的反应配比，产品转化不完全，收率会较低；而过高的反应配比，在该反应体系中并不会影响产品质量，但由于水的增多会影响产品的收率。本发明很巧妙的利用了配制氢氧化钠水溶液所用的水，适量水的存在可除去原料埃索美拉唑带来的或反应过程中生成的一些无机盐，从而提高产品的质量。

所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵中的一种或两种，优选采用四丁基溴化铵。

所述四丁基溴化铵与埃索美拉唑重量比为0.1%～5%，优选0.3%。四丁基溴化铵会加速反应的进行，四丁基溴化铵加入量过少，反应进行非常慢且不能到达反应终点，而过多的加入并不会加快反应的速度，反而由于催化剂残留的增多而影响产品的质量，通过实验确定，四丁基溴化铵加入量控制在0.1%～5%时，可以获得最佳的收率和产品质量。

所述成盐反应的反应温度为0～40℃，优选20～30℃。反应温度过高，由于埃美拉唑的不稳定，会降低产品的收率和质量；而反应温度过低，反应时间会延长，另考虑到工业化还会增加生产的动力成本。