[发明专利]替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法。 

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(PTK)是最常见的生长因子受体，通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递，从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。目前研究比较活跃的替尼类抗肿瘤药物就属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗前列腺癌、肺癌、胃癌、血癌、乳腺癌、肠癌、胰腺癌和胆癌等作用。 

分析替尼类药物的分子结构，有很大一部分是以喹唑啉为核心的小分子化合物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和凡德他尼等已经在临床上表现出了很好的生物活性。特别地，新近上市的阿法替尼(Afatinib)和正在临床研究之中的卡奈替尼(Canertinib)、达克米替尼(Dacomitinib)则均具有6-位羟基和7-位氨基的喹唑啉结构。 

世界专利第WO0250043A1号和第WO03094921A2号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VI)为原料，依次经过取代、还原、酰胺化和胺化等官能团的转换反应，得到阿法替尼。 

《中国医药工业杂志》2010年第41卷第6期第404页和《齐鲁药事》2011年30卷第10期第559页分别报道了卡奈替尼的合成方法，利用7-氟喹唑啉-4-酮(VII)为原料，分别经过不同次序的硝化、还原和氯代反应，制备得到4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)或4-氯-6-氨基-7-氟喹唑啉(VIII)，再经过侧链的修饰，制备得到卡奈替尼。 

由此可以看出，7-氟取代的喹唑啉衍生物是目前制备该类药物的重要中间体。中国专利第CN102311438号报道了用邻氨基对氟苯甲酸和醋酸甲脒反应成环得到7-氟喹唑啉-4-酮(VI)，和上述文献一样，该中间体(VI)经硝化、氯代和还原可制备得到4-氯-6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)或4-氯-6-氨基-7-氟喹唑啉(VIII)。同时，该专利还提及由含氟衍生物(VIII)制备甲氧基衍生物(IX)的方法。 

可见，已经公开的中间体的7-位为卤素，更多地为氟取代。由于含氟化合物原料不易获得、成本偏高，且发生烷氧基取代反应需要高温回流等剧烈的反应条件。所以，有必要开发出一种新的用于替尼类抗肿瘤药物的医药中间体及其简单快捷、成本低廉且适合工业化的制备方法。这样，对于基于喹唑啉结构的抗肿瘤药物如阿法替尼(Afatinib)、卡奈替尼(Canertinib)和达克米替尼(Dacomitinib)等的生产和制备具有非常重要的现实意义。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的替尼类抗肿瘤药物的医药中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，且该制备方法简单快捷、成本低廉且适合工业化。 

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)及其制备方法， 

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以邻乙酰氧基乙酰苯胺为原料，经硝化反应、还原反应、成环反应、氧化反应、氯化反应和水解反应，制备4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)。 

此外，本发明还提供如下附属技术方案： 

所述硝化反应的硝化剂为发烟硝酸，所述邻乙酰氧基乙酰苯胺和所述发烟硝酸的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶2。 

所述还原反应的还原剂可为连二亚硫酸钠、水合肼、铁粉、锌粉或钯炭催化下的氢化，优选连二亚硫酸钠或钯炭催化下的氢化。 

所述成环反应包括步骤：先用氯甲酸烷基酯作为保护基对2-乙酰氧基-4-氨基乙酰苯胺(III)的氨基形成N-保护的过渡态，该过渡态与六亚甲基亚胺(TMTA)在三氟醋酸(TFA)在催化下成环，随后在铁氰化钾和碱的作用下脱除保护基，得到6-乙酰氨基-7-乙酰氧基喹唑啉(IV)。 

所述保护基氯甲酸烷基酯中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基，优选乙基。 

所述成环反应的溶剂为甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氢呋喃，优选乙醇或甲醇。