[发明专利]替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法有效
| 申请号： | 201310181198.3 | 申请日： | 2013-05-16 |
| 公开（公告）号： | CN103288755A | 公开（公告）日： | 2013-09-11 |
| 发明（设计）人： | 许学农 | 申请（专利权）人： | 苏州明锐医药科技有限公司;许学农 |
| 主分类号： | C07D239/86 | 分类号： | C07D239/86 |
| 代理公司： | 苏州慧通知识产权代理事务所(普通合伙) 32239 | 代理人： | 丁秀华 |
| 地址： | 215000 江苏省苏州*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 替尼类抗 肿瘤 合成 中间体 氨基 羟基 喹唑啉 及其 制备 方法 | ||
1.一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)及其制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：以邻乙酰氧基乙酰苯胺为原料，经硝化反应、还原反应、成环反应、氧化反应、氯化反应以及水解反应，制备所述4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉(I)。
2.如权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述硝化反应的硝化剂为发烟硝酸，所述邻乙酰氧基乙酰苯胺和所述发烟硝酸的投料摩尔比为1∶1-5，优选1∶2-3。
3.如权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂可为连二亚硫酸钠、水合肼、铁粉、锌粉或钯炭催化下的氢化，优选连二亚硫酸钠或钯炭催化下的氢化。
4.如权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述成环反应的步骤包括：先用氯甲酸烷基酯作为保护基对2-乙酰氧基-4-氨基乙酰苯胺(III)的氨基形成N-保护的过渡态，该过渡态与六亚甲基亚胺(TMTA)在三氟醋酸(TFA)在催化下进行成环反应，再通过铁氰化钾和碱的作用脱除保护基，得到6-乙酰氨基-7-乙酰氧基喹唑啉(IV)。
5.如权利要求4所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述氯甲酸烷基酯中的烷基R为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基。
6.如权利要求4所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述成环反应的溶剂为甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或四氢呋喃。
7.如权利要求1所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂为硝酸铈铵、钨酸钠、三氧化铬、过硫酸银、过氧醇、过氧酸、氧气或过氧化氢。
8.如权利要求7所述替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法，其特征在于：所述氧化反应的溶剂为乙酸、乙腈、苯腈或二氧六环。
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