[发明专利]一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法，属于化学合成领域。

背景技术

直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatrau etexilate,商品名为Pradaxa）由德国勃林格殷格翰公司开发，2008年4月在德国和英国率先上市，是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂，口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，其结构示意图如图1所示。

达比加群酯的结构示意图如图2所示，达比加群酯是继华法林之后50年第一个上市的新类别口服抗凝血药物，与华法林相比，达比加群酯具有可以口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验和临床各项研究均表明本品具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。

但达比加群酯作为直接凝血剂目前还存在如下缺陷：达比加群酯口服生物利用度较低。与其他各种抗凝药物类似，达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高。

进一步，由于氟原子具有很大的电负性，将氟原子引入到有机分子中后，往往会使原来分子的电子性质发生很大改变。从分子的水平来看，氟原子的引入，通常会引起分子亲脂性的变化，目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用，提高药物的代谢稳定性；改善药物的作用时间；增强药效；消除活性代谢中间体，减少与蛋白的共价结合等。从生理学的水平看，含氟药物和一般的无氟药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量大大降低。

目前，达比加群酯存在生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中会出现出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高等技术问题。并且其制备过程中，关键步骤还要用到易挥发且毒性较大的HCl，NH₃等气体，因此制备成本较高，且制备过程的危险性很大。如CN200610082286.8在制备化合物3-（{2-[(4-咪基-苯亚胺)-亚甲基]-1-亚甲基-1氢-苯并咪唑-5-羰基}-[4-氟苯]-2-亚胺）-丙酸乙酯的过程中，使用了易挥发且毒性较大的HCl，NH₃等气体，增大了制备过程的危险性。

发明内容

本发明的目的之一是为了解决上述的达比加群酯生物利用度较低，用于抗凝治疗过程中会出现的出血现象，尤其在高剂量使用时，出血发生率更高等技术问题而提供一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的生物利用度高的达比加群酯类似物。

本发明的目的之二是为了解决含氟的达比加群酯类似物的制备方法中使用易挥发且毒性较大的HCl，NH₃等气体，并且制备过程的危险性增大等技术问题而提供一种安全可靠、合成过程简单、合成成本相对较低的一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物的合成方法。

本发明的技术方案

一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物，其结构式如图3所示。

上述一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物的的合成方法，即以含氟基团的氨基吡啶化合物10为原料，依次经化合物1的合成、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成、化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸的合成、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成、化合物5的合成、化合物6的合成、化合物7的合成、化合物8的合成和化合物9的合成等9个步骤，最终得到一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物。

上述的一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，其合成过程的具体步骤如下：

（1）、化合物1的合成

将含氟基团的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺溶于甲苯中，控制温度为100℃下反应12~24h得到反应液1经减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得到红褐色固体状的化合物1；

上述反应中所用的含氟基团的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺按摩尔比计算，即化合物10：3-溴丙酸乙酯：三乙胺为1：1～2：1～3；

（2）、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成

         冰浴下，向对溴苯甲酸中控制滴加速率为3～4mL/min滴加98%浓硫酸，升温至室温后，控制滴加速率为2mL/min滴加体积比为1:1的98%浓硫酸与65～68%浓硝酸组成的混酸，于60℃下搅拌反应5h，将得到的反应液2倒入冰水中冷却后，抽滤，所得的滤饼用水洗至中性，粗品用水重结晶后得到淡黄色的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸；