[发明专利]一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法

权利要求书

1.一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物，其特征在于其结构式如下：

 其中R₁为CF₃-、CF₃CH₂-、CF₃CH₂O-、CF₃O-、F-或CF₃CH₂OOC-；

R₂为C₁-C₂₀的烷基或含氟烷基。

2.如权利要求1所述的一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物，其特征在于其中R₁为-F, R₂为-C₂H₅。

3.如权利要求1或2所述的一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物的合成方法，其特征在于具体包括如下步骤：

（1）、化合物1的合成

在容器中加入含氟基团的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺，甲苯作溶剂，控制温度为100℃下反应12~24h得到反应液1依次减压浓缩、硅胶柱层析纯化，得到化合物1；

上述反应过程中所用的含氟基团的氨基吡啶化合物10和3-溴丙酸乙酯、三乙胺按摩尔比计算，即含氟基团的氨基吡啶化合物10：3-溴丙酸乙酯：三乙胺为1：1～2：1～3；

（2）、化合物2即3-硝基对溴苯甲酸的合成

冰浴下，向对溴苯甲酸中控制滴加速率为3～4mL/min滴加浓度为98%的浓硫酸后升温至20℃，再控制滴加速率为2mL/min滴加由浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸按体积比计算为1：1组成的混酸，滴加完后控温于60℃搅拌反应4～6h，得到的反应液2倒入冰水中，抽滤，所得的滤饼用水洗至中性，抽滤得粗品用水重结晶，得淡黄色针状晶体即化合物2即3-硝基对溴苯甲酸；

上述反应过程中所用的对溴苯甲酸、浓度为98%的浓硫酸、浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸的量，按对溴苯甲酸：浓硫酸：浓度为65～68%的浓硝酸和浓度为98%的浓硫酸组成的混酸为1mol：500mL:200mL的比例计算;

（3）、化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸的合成

将步骤（2）所得的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸溶于甲胺或乙胺的水溶液中，搅拌加热回流反应5～8h得到反应液3用冰乙酸调至pH为4～5时析出黄色固体，抽滤，所得的滤饼干燥后得到黄色固体化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸;

上述反应所用的化合物2即3-硝基对溴苯甲酸和甲胺或乙胺的量按摩尔比计算，即化合物2即3-硝基对溴苯甲酸：甲胺或乙胺为1:5～20；

（4）、化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的合成

将步骤（3）所得的化合物3即4-乙氨基-3-硝基苯甲酸溶于甲苯中,然后加入氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺，控制温度为80～85℃下反应3～8h得到反应液4经减压浓缩，得黄色固体即为化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯;

上述反应过程中所用的化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸、甲苯、氯化亚砜和N,N-二甲基甲酰胺的量，按化合物3即4-氨基-3-硝基苯甲酸：甲苯：氯化亚砜：N,N-二甲基甲酰胺为1mol:2～4L:2～5mol:0.01～0.05L的比例计算;

（5）、化合物5的合成

将步骤（1）所得的化合物1和三乙胺溶于二氯甲烷中，然后将步骤（4）所得的化合物4即4-氨基-3-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液滴加入其中，滴加完后控制温度为20～25℃搅拌反应1～5h得到的反应液5用二氯甲烷萃取，所得的有机层依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、硅胶柱层析纯化后得黄色固体化合物5；

上述反应过程中所用的化合物1、三乙胺、二氯甲烷和化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯的量，按化合物1：三乙胺：二氯甲烷：化合物4即4-乙胺基-3-硝基苯甲酰氯为1mol:0.5～2mol:2～3L：1mol的比例计算;

（6）、化合物6的合成

将步骤（5）所得的化合物5溶于无水乙醇中，然后再加入10%Pd/C，氮气置换后通入氢气，回流状态下反应3～6h，将得到的反应液6过滤，滤液经减压浓缩、硅胶柱层析纯化得油状物即为化合物6；

上述反应过程中所用的化合物5、Pd/C按质量比计算，即化合物5：Pd/C为1：0.3～0.5；

（7）、化合物7的合成

冰浴下将2-（4-氰基苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑溶于由四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液中，搅拌30min后升温至20～25℃，然后将浓度为0.45mol/L的化合物6的四氢呋喃溶液控制滴加速率为2mL/min滴加入其中,滴加完毕后控制温度为20～25℃进行反应12～24h得到反应液7蒸去四氢呋喃，所得残余物加入二氯甲烷使其溶解后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后过滤，所得的滤液在温度为40～45℃进行减压浓缩，所得的浓缩物加入为其质量10～15倍的冰乙酸，加热回流反应2～3h得到的反应液8冷却至20～25℃后用浓氨水调至pH为7～8并搅拌30min后用二氯甲烷萃取，所得二氯甲烷层依次经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析纯化，即得黄色油状物化合物7；

上述反应过程中所用的2-（4-氰基苯氨基）乙酸、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液和化合物6的四氢呋喃溶液的量，按2-（4-氰基苯氨基）乙酸：1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐：1-羟基苯并三唑：四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺组成的混合液：化合物6为1.23mol:1.23mol:1.23mol:4.9L:1.0mol的比例计算;

（8）、化合物8的合成

将步骤（7）所得的化合物7溶于无水乙醇中，加入盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，回流反应3～5h得到的反应液9减压蒸去乙醇，所得残余物用醋酸溶解，然后再加入甲酸胺和Pd/C，氮气保护下，回流反应4～8h得到反应液10后过滤除掉Pd/C，所得的滤液在温度为60～65℃下进行减压浓缩，浓缩所得的粗品经硅胶柱层析纯化得淡黄色固体化合物8；

上述反应过程所用的化合物7、盐酸羟胺和N，N-二异丙基乙胺或三乙胺的量，按摩尔比计算，即化合物7：盐酸羟胺：N，N-二异丙基乙胺或三乙胺为1：2～3：2～3；

所用的甲酸胺和Pd/C的量按其与化合物7的质量比计算，即化合物7：甲酸胺：Pd/C为1：0.5～2：0.2～0.8；

（9）、化合物9的合成

室温下将步骤（8）所得的化合物8溶于按体积比计算四氢呋喃：水为5:1组成的四氢呋喃和水的混合溶液中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，然后在温度为20～25℃，转速为500～800r/min下控制滴加速率为1mL/min将氯甲酸正己酯滴加入其中，滴加完毕继续控制温度为20～25℃反应1～3h，得到的反应液11经减压浓缩、硅胶柱层析纯化得白色固体状的化合物9， 即以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物；

上述反应过程所用的化合物8、氢氧化钠或氢氧化钾和氯甲酸正己酯的量，按摩尔比计算，即化合物8：氢氧化钠或氢氧化钾：氯甲酸正己酯为1:2～5:1。