[发明专利]一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，该载体制剂为具有疏水双分子膜及亲水内腔的中空的纳米球体状囊泡；由双敏感两亲性嵌段共聚物利用溶剂交换法通过疏水作用自组装形成。

2.根据权利要求1所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，所述的疏水双分子膜负载疏水药物，所述的亲水内腔负载亲水药物。

3.根据权利要求1所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，所述的双敏感两亲性嵌段共聚物由还原敏感的二硫键及pH敏感的碳氮双键桥连亲水性聚乙二醇和疏水性苄氧羰基保护的聚赖氨酸而成；所述的还原敏感为谷胱甘肽敏感。

4.根据权利要求1所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂，其特征在于，所述的载体制剂的剂型为冻干粉针剂，所述的载体制剂的粒径范围为100-500纳米。

5.一种如权利要求1～4任一所述的双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)ε-苄氧羰基保护赖氨酸的制备：将三光气溶于无水四氢呋喃中，然后在氩气保护下逐滴加入到赖氨酸单体的无水四氢呋喃悬浊液中，搅拌加热到50℃，待溶液澄清时停止反应并自然冷却，用体积比为5∶1的正己烷/四氢呋喃重结晶2～3次，抽滤，常温真空干燥，得到ε-苄氧羰基保护赖氨酸粉末；

(2)聚赖氨酸的制备：将乙胺盐酸盐和ε-苄氧羰基保护赖氨酸溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氩气保护下进行开环聚合反应，先冰浴下反应5h，然后常温下继续反应72h，透析，冻干得到含n个链节的聚赖氨酸，其中n≥1；

(3)含二硫键的端羧基聚赖氨酸的制备：将二硫代二丙酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温下搅拌24h，得到反应液，将溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的聚赖氨酸逐滴滴入上述反应液中，常温搅拌反应48h，反应结束后，透析，冻干得到含二硫键的端羧基聚赖氨酸粉末；

(4)含二硫键的端氨基聚赖氨酸的制备：将含二硫键的端羧基聚赖氨酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及N-羟基琥珀酰亚胺溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下常温搅拌24h，得到反应液，然后将上述反应液逐滴滴入过量的乙二胺的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在氮气保护下常温搅拌48h，反应结束后，透析，冻干得到含二硫键的端氨基聚赖氨酸粉末；

(5)双敏感两亲性嵌段共聚物的制备：将含二硫键的端氨基聚赖氨酸粉末和甲氧基聚乙二醇醛溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，抽真空通氮气，常温下搅拌反应24h，透析，冻干得到含二硫键和碳氮双键的双敏感两亲性嵌段共聚物；

(6)用四氢呋喃及去离子水溶解双敏感两亲性嵌段共聚物，得到双敏感两亲性嵌段共聚物油水混合液；用四氢呋喃溶解疏水药物，得到疏水药物油溶液；用去离子水溶解亲水药物，得到亲水药物水溶液；将疏水药物油溶液与亲水药物水溶液分别加入到双敏感两亲性嵌段共聚物油水混合液中，搅拌5～8h，并移入透析袋进行避光透析，多次换水除去四氢呋喃及未载入的亲水药物或疏水药物，透析结束后，冻干形成药物载体粉末制剂，即为双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂。

6.根据权利要求5所述的一种双敏感可崩解式纳米囊泡药物载体制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的赖氨酸单体为苄氧羰基保护的赖氨酸。