[发明专利]反式2,6-二甲基哌嗪的新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体领域，更具体地说，涉及一种反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺。 

背景技术

2，6-二甲基哌嗪是一种重要的药物中间体，多种药物含有该分子片段，例如精神类药物林卡唑、沙星类药物司帕沙星和奥比沙星。也被广泛应用于新药设计，例如竞技场制药公司的新产品JJC-1-059、荷兰SU生物制药公司的新产品SU-11925都引入该分子片段。 

中国专利CN101463016A公开了一种以1，2-丙二胺作起始原料，反应条件为硝酸铜，硝酸铁，三氧化二铝，水的体系中高温达到300-320摄氏度，并通一个大气压的氢气，从而得到产物消旋体2，6-二甲基哌嗪，然后经层析柱分离出顺式与反式构型，但是，此反应体系无机盐太多，不利于放大反应数量；温度太高，有安全隐患；水作溶剂不利于后续处理；只能得到两种反式结构的外消旋体，而不能得到单独的2S，6S-与2R，6R-两种绝对构型。 

中国专利CN1634896A公开了一种3-[(2-aminopropyl)amino]propan-1-o1为使用原料，反应条件为三氧化二铝，三氧化二铬，氧化铁，铜，乙醚作溶剂且在260摄氏度，气压为2MPa，但是，此反应体系中的使用原料不常见，不利于工业化生产；反应体系无机盐太多，不利于放大生产与后续处理；反应温度太高，同时又用乙醚作溶剂，有很大的安全隐患；只能得到反式2，6-二 甲基哌嗪的外消旋体，不能得到2R，6R-和2S，6S-两种绝对构型。 

Xibei Daxue Xuebao，Ziran Kexueban，40(3)，460-463；2010(西北大学学报自然科学版，40(3)，460-463；2010)公开了一种以1，2-丙二胺为使用原料，反应条件为三氧化二铝，水体系中于300-340摄氏度反应，得到产物2，6-二甲基哌嗪消旋体以及副产物2，5-二甲基哌嗪但是，此反应体系无机盐太多，用水作溶剂，不利于放大生产和后续处理；温度太高，安全隐患大；得到大量的副产物，产量太低；只能得到反式2，6-二甲基哌嗪的外消旋体，不能得到绝对构型。 

在有些药物中，只有含有反式结构的才有药物活性，例如药物分子U-104030，因此合成反式2，6-二甲基哌嗪这一药物中间体是一项必要的工作。 

发明内容

本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术中的2，6-二甲基哌嗪这一药物中间体不具备药物活性的缺陷，提供一种以具有手性结构的丙氨酸为起始原料，经过缩合反应等一系列化学反应的而得到的反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺。 

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：构造一种反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺，包括以下步骤： 

S1以丙氨酸为起始原料，加入二碳酸二叔丁酯，将其两者使所述二碳酸二叔丁酯对所述丙氨酸进行氨基保护反应，从而生成中间体2； 

S2以1-氨基-2-丙醇为原料，加入苯甲醛，将其两者使所述1-氨基-2-丙醇上的氨基与所述苯甲醛上的羰基发生缩合反应，并且以硼氢化钠作为还原剂，还原其上的羰基，从而生成中间体4； 

S3将所述步骤S1中的中间体2加入到所述步骤S2中的中间体4，并通过羰基二咪唑作缩合剂，从而生成中间体5； 

S4将所述步骤S3中的中间体5运用光延反应，在进行分子内关环反应的过程中发生瓦尔登翻转，从而得到中间体6； 

S5将所述步骤S4中的中间体6溶解在乙醇中，并且以氢化铝锂为还原剂，还原所述中间体6的母环上的羰基，从而生成中间体7； 

S6将所述步骤S5中的中间体7溶解在甲醇中，用氢氧化钯做催化剂，并通入氢气还原所述中间体7分子中的苄基保护基团，从而得到最终产物2，6-二甲基哌嗪。 

在本发明所述的反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺中，所述步骤S1中的丙氨酸，进一步地为S-构型丙氨酸。 

在本发明所述的反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺中，所述步骤S2中的1-氨基-2-丙醇，进一步地为R-1-氨基-2-丙醇。 

在本发明所述的反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺中，所述步骤S6中的最终产物2，6-二甲基哌嗪，进一步地为2S，6S-二甲基哌嗪。 

在本发明所述的反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺中，所述步骤S1中的丙氨酸，进一步地为R-构型丙氨酸。 

在本发明所述的反式2，6-二甲基哌嗪的新工艺中，所述步骤S2中的1-氨基-2-丙醇，进一步地为S-1-氨基-2-丙醇。