[发明专利]一种胶原基硬脑膜及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种胶原基硬脑膜及其制备方法。

背景技术

硬脑膜由致密结缔组织构成，贴附于颅骨内表面，是一种双层纤维膜，主要作用是保护大脑，参与围成脑周围充满液体的腔隙等作用，对维持大脑正常的生理功能至关重要。硬脑膜的缺损修复在神经外科手术中较为常见，开放性颅脑损伤、炎症、脑肿胀、脑瘤进犯脑膜、过分电灼脑膜等因素均可能导致术中硬脑膜无法关闭，形成缺损。而硬脑膜的缺损可导致脑脊液漏、颅内感染、切口迁延不愈、癫痫发作等并发症。因此，找寻并制备一种合适的硬脑膜替代材料已成耽误之急。

目前，市售硬脑膜代用品或已申请相关专利的硬脑膜制备方法为数不少，总体而言，分为可降解吸收和不可降解吸收两大类。可降解吸收类尤以天然生物来源的诸如猪源心包膜、牛源心包膜、羊源心包膜等为代表。此类硬脑膜替代品虽然能够基本模拟人硬脑膜的组织构造，具有一定的疗效，但是由于每一只动物只有一副心包膜，故其来源受限，不宜成批量生产，无法满足日益增长的市场容量需求。另一类可降解吸收类硬脑膜代用品为胶原基材料，如单纯以牛跟腱胶原为原料的产品Duragen，Duramax等。该类硬脑膜代用品虽然生物相容性好，能够明显促进脑周围组织中成纤维细胞等的生长，但力学性能欠佳，无法承受较大的脑内脑脊液产生的压力，导致膨出量过高，常常引起脑脊液漏，无法形成闭合的脑内环境，此外，由于胶原海绵类代用品孔隙率过大，会导致脑组织周围细胞的长入，从而形成黏粘，癫痫病的发生。而不可降解吸收类硬脑膜的代用品如美国的Neuro-Patch 产品，其主要成分为聚酯乙烷，在行硬脑膜修复手术时，该产品作为永久异物存在，不可吸收，会导致后期较为严重的慢性炎症反应。

由此可见，一种理想的硬脑膜替代材料须兼有如下特点：(1) 能够防止脑脊液漏；（2）在类硬脑膜样组织生成后即能够被机体吸收；（3）具有足够的延展性和强度；（4）不会引起任何已知或潜在的感染风险；（5）材料易于保存并容易获得。

胶原作为一种特殊的细胞外基质，广泛存在于众多哺乳动物的跟腱、皮肤、骨头等组织中，能够明显地促进细胞的生长和增殖，有助于疮口的快速愈合，而深受广大医疗科技工作者的喜爱。但是胶原在常规溶剂中的溶解度有限，不利于产品的加工成型，现今的产品或专利多以海绵，凝胶，薄膜等形式出现，作为单一组分时，其力学性能欠佳，赋型性差，表面形貌不可控，孔隙的随机性大，这种孔隙不可调控、力学性能欠佳的现状对于其在硬脑膜上的应用是极为不利的。现有的采用纳米静电纺丝技术将胶原电纺成胶原纤维，通过调控纺丝液浓度，喷出速率，接收屏与针尖距离或正、负高压等条件可将最终的胶原产品孔径及孔率调控在一定的范围之内，不失为胶原可控利用的良途。但是，大多数专利或文献报道采用乙酸、六氟异丙醇、三氟乙酸、水或其互配物作为电纺胶原之溶剂，该种类型之溶剂具有强烈的刺激气味，对操作者自身损伤极大，对眼睛和皮肤有强烈的腐蚀作用，对呼吸道有刺激作用，尤其是氟代醇，吸入后使人嗜睡，四肢乏力。更为重要的是，已有报道显示，氟代醇电纺出的胶原纤维其主要成分已降解为明胶—一种胶原的降解产物，胶原特有的三股螺旋结构早已被破坏，而胶原的这种特殊的三股螺旋结构是维系其生理学特性的结构基础。可想而知，找寻并发展一种过程友好，能最大程度保留胶原结构完整性的电纺溶剂体系亦迫在眉睫。

关于胶原溶解度方面，有别于常规的酸、碱、以及上面提到的氟代醇、三氟乙酸等对操作者身体有较大危害的溶剂外，零星的文章和专利报道了采用一类新的溶剂体系——离子液体对生物质进行溶解，涉及到相关的生物质多集中于纤维素、木质素、壳聚糖等，但未涉及到采用离子液体进行胶原静电纺丝的任何突破性进展或报道，还仅仅停留在对胶原的溶解度层面，而且，对维系胶原特殊生理功能的三股螺旋结构亦模棱两可。特别地，室温离子液体的种类成千上万，其组合形式亦纷繁复杂，目前所见之报道难免挂一漏万，因此，在该领域进行探索和寻找合适的胶原溶剂实在大有可为。