[发明专利]长春胺工业化半合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管药物长春胺(vincamine)的合成，具体涉及半合成原料它波宁的纯化、中间体长春佛明(vincadifformine)的合成、中间体长春佛明氮氧化物的合成和长春胺的合成及工业化规模纯化工艺。

背景技术

长春胺属单吲哚生物碱类，具有很强的生理活性。早期国外集中研究其降血压活性，由于能穿透血脑屏障，后发现在扩张血管、增加脑血流量方面有很好的效果，而对心脏、血管和血压等无影响。目前是治疗脑缺血一线药物，临床适应症有适用于脑血管障碍、脑栓塞、脑血栓形成及出血后遗症等。对脑动脉硬化症的疗效比氢麦角硷和罂粟碱强。据世界卫生组织统计，循环系统的心脑血管疾病是中老年人的常见病和多发病，其中脑缺血性死亡占脑血管疾病死亡的80％左右。所以，国内外治疗脑缺血药物的研究开发一直是热点之一。中国国内注册生产长春胺、长春西汀口服片剂和注射针剂的厂家多达30多家。但是，由于中国国内没有长春胺、长春西汀原料的生产厂家，所以，全部原料依靠进口。在国际市场上，长春胺、长春西汀的大生产商是西班牙COVEX公司和瑞士LINNEA公司。这两家的年产量在50吨左右，销售总额达3亿美元。

长春胺目前主要从夹竹桃科植物小蔓长春花(Vinca minor)中提取分离得到，但是小蔓长春花中长春胺的含量仅为0.7‰，且主要资源分布在欧洲，(王永建.小蔓长春花中长春胺的提取分离纯化与定性定量分析.西北大学硕士学位论文，200621079.黄善定，黄丽瑛，周韵丽.小蔓长春花中生物碱的分离和鉴定.中草药，29(10)：658-659.何丽一，周金云，方起程.小蔓长春花中长春胺含量的测定方法研究.药学学报，1983，18(12)：926-928)，该方法生产成本很高。而从上世纪50年代至今，欧洲和美国的许多科学家致力于研究长春胺的合成，主要路线有3条：

(1)先合成中间体它波宁，再通过还原、过氧化、重排得到长春胺(Janos Eles，Gyorgy Kalaus，Istvan Greiner，et al.，ASynthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds.100.Stereoselective Oxidation Reactions of Compounds with the idospermane and Quebrachamine Ring System.First Synthesis of Some Alkaloids Containing the Epoxy Ring.J.Org.Chem.2002，67：7255-7260.Christophe Dupont，Daniel Guenard，Luba Tchertanov，et al.，D-Ring Substituted Rhazinilam Analogues：Semisynthesis and Evaluation of Antitubulin Activity.Bioorganic&Medicinal Chemistry，1999，7：2961-2969.Martin E.Kuehne，Upul K.Bandarage，Abdelhakim Hammach，et al.，Application of Ferrocenylalkyl Chiral Auxiliaries to Syntheses of Indolenine Alkaloids：Enantioselective Syntheses of Vincadifformine，α-and20-epi-α-Vincadifformines，Tabersonine，Ibophyllidine，and Mossambine.J.Org.Chem.1998，63，2172-2183.et al.)。