[发明专利]一种重要医药化工原料溴甲基东莨菪碱的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及溴甲基东莨菪碱的一种合成方法。

背景技术

溴甲基东莨菪碱是一种结构类似神经递质乙酰胆碱的毒蕈碱受体拮抗剂。其作用机制是阻断毒蕈碱型乙酰胆碱受体。溴甲基东莨菪碱是一种与其他药物一起使用的口服药物，通过减少胃酸分泌治疗消化性溃疡，它也可以被用于胃或肠痉挛，减少流涎，治疗晕车等，也常用作感冒，肠易激综合征和过敏的药物。溴甲基东莨菪碱也被认为基本上可以避免潜在的肝毒性问题的季铵的抗胆碱能药，具有一定的潜在市场。

目前溴甲基东莨菪碱的合成工艺存在诸多不足，如：原子经济性低、成本高、收率低等，国内外尚无规模化生产的相关报道。我们在参考现有文献的基础上，设计了以东莨菪碱为原料，两步合成溴甲基东莨菪碱的路线，对其合成条件进行了深入地研究和改进，大大降低了成本消耗，改善了工艺条件。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种操作方便、收率高、纯度好、能耗低的适合工业化生产的溴甲基东莨菪碱的合成工艺。

具体的，一种溴甲基东莨菪碱的合成工艺，其包括以下几步：

第一步，溴甲烷的制备：将NaBr与CH₃OH混合，慢慢滴加由H₂SO₄与CH₃OH混合的液体，50℃～60℃反应，气体通过碱水洗，干燥，最后通入盐冰浴环境的试管中，反应完毕，收集试管中液体，即为溴甲烷；其中NaBr、CH₃OH、H₂SO₄重量比为1∶1～1.5∶1.8～2；

第二步，溴甲基东莨菪碱的合成：将第一步所得的CH₃Br加入东莨菪碱的醇溶液中，加入有机碱，室温反应，反应结束后抽滤，取滤饼烘干，加入有机溶剂洗涤，抽滤，烘干，纯化既得目标产物；其中CH₃Br和东莨菪碱摩尔比为1∶1.1～1.2，有机碱用量为东莨菪碱重量的0.6～0.9倍。

较好的，第一步中所述的碱水为3％～8％的NaOH、KOH等无机强碱水溶液，第二部中所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇等中的一种或两种以上，有机碱为甲醇钠、乙醇钠等有机强碱，洗涤所用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷等。

本发明所涉及步骤操作方便，条件温和，通过使用甲醇，浓硫酸等简单易得的试剂反应，极大降低了操作难度，甲醇还可以循环利用，降低了生产成本，降低了环境污染，操作步骤简单，可以实现大规模工业化生产，产品产量高，纯度高，能耗低。

具体实施方式

实施例1：溴甲基东莨菪碱的制备

第一步，溴甲烷的制备：将40gNaBr与20mlCH₃OH混合，慢慢滴加由38mlH₂SO₄与25mlCH₃OH混合的液体，55℃反应，气体通过3％NaOH水洗，无水CaCl₂干燥，最后通入盐冰浴环境的试管中，反应完毕，收集试管中液体，约20ml；

第二步，溴甲基东莨菪碱的合成：将第一步所得的20mlCH₃Br加入500ml溶有120g东莨菪碱的甲醇溶液中，加入95g甲醇钠，室温反应，反应结束后抽滤，取滤饼烘干，加入100ml三氯甲烷洗涤，抽滤，烘干得73.1g白色粉末，无水乙醇重结晶，得72.8g，纯度98.7％。

实施例2：溴甲基东莨菪碱的制备

第一步，溴甲烷的制备：将20gNaBr与10mlCH₃OH混合，慢慢滴加由19mlH₂SO₄与15mlCH₃OH混合的液体，60℃反应，气体通过5％NaOH水洗，无水CaCl₂干燥，最后通入盐冰浴环境的试管中，反应完毕，收集试管中液体，约11ml；

第二步，溴甲基东莨菪碱的合成：将第一步所得的11mlCH₃Br加入240ml溶有60g东莨菪碱的甲醇溶液中，加入45g甲醇钠，室温反应，反应结束后抽滤，取滤饼烘干，加入50ml三氯甲烷洗涤，抽滤，烘干得36.5g白色粉末，无水乙醇重结晶，得35.6g纯度99.2％。

实施例3：溴甲基东莨菪碱的制备