[发明专利]一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯药物制剂，具体而言，本发明提供了一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法。

 

背景技术

单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）化学名称为1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝酸酯，是一种治疗冠心病和心绞痛的药物，由德国Boehringer Mannheim Gmb H开发并于1981年上市。单硝酸异山梨酯主要作用机理为通过扩张外周血管，特别是静脉血管，减少回心血量，降低心脏前后负荷，使心肌耗氧量减少，发挥其抗心肌缺血作用。该药口服后在人体内吸收快，无肝脏首过效应，有效血药浓度稳定，持续时间长，生物利用度达100%。适用于心脏冠状动脉血流障碍的长期治疗和预防心绞痛的发作，因而也适用于心肌梗塞后的治疗以及肺循环高压的治疗。

目前，单硝酸异山梨酯的剂型有片剂、滴丸、胶囊、缓释等，经口服后，血药浓度迅速上升至400ng/ml，大大超过最低有效作用剂量（100ng/ml），造成病人出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等副作用，而且在长期服用时，出现耐受性，降低疗效。

同时，单硝酸异山梨酯片或胶囊崩解时间较长、溶出度和溶出速率较低，吸收差，生物利用度低，影响了单硝酸异山梨酯治疗作用的发挥。

而单硝酸异山梨酯水针剂虽然克服了口服制剂药效慢等缺点，但溶液状态下稳定性不佳，长期存放易发生降解，不利于长期储存和运输。有厂家通过添加丙二醇、甘油等稳定剂来减少主药的降解，同时需高温灭菌，稳定剂的用药安全性得不到保障，临床存在安全隐患。

专利CN1663569A公开了一种心脑血管药物的果糖注射液，公开了由心脑血管药物、果糖、附加剂和水组成，其中心脑血管药物可以选自单硝酸异山梨酯，但没有公开单硝酸异山梨酯注射液的制备方法。

CN1679537A公开了一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，其中每100ml注射液中含有单硝酸异山梨酯15～30mg、氯化钠850～930mg。制备工艺为将单硝酸异山梨酯和氯化钠溶解于注射用水中，加入活性炭加热煮沸10分钟后过滤，加注射用水至全量，灭菌灌装即得。未公开注射液pH调节剂和注射液的最佳pH范围。

CN101167717A公开了一种单硝酸异山梨酯注射液，由单硝酸异山梨酯、pH调节剂、1,2-丙二醇和注射用水组成，pH为6.8～7.9，所述的pH调节剂为NaH₂PO₄-Na₂HPO₄。

CN101637448A公开了一种单硝酸异山梨酯液体制剂的制备方法，将单硝酸异山梨酯、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀后的溶液过滤即得，其中单硝酸异山梨酯、渗透压调节剂和稳定剂的比例为（4～15）g：（9~26）g：（100:300）ml。在该制备方法中，必须加入丙二醇、吐温-80、山梨醇、聚乙二醇-6000或甘露醇作为稳定剂。采用微孔过滤、超滤和高温除菌，对设备要求较高，操作繁琐。

CN101708157A公开了一种单硝酸异山梨酯氯化钠注射液，由单硝酸异山梨酯10-40mg，氯化钠450-1800mg、pH调节剂、注射用水组成的溶液灌装灭菌制得，得到的注射液溶液澄清度和不溶性微粒大大超标，同时存在可见异物的问题，灭菌前后杂质明显增加。

CN101816636A公开了一种单硝酸异山梨酯的冻干粉针剂的制备方法，采用山梨醇作为支撑剂，用酸碱缓冲液调节溶液pH6.5～7.5后分装冻干。

现有的单硝酸异山梨酯制剂大多为口服制剂，临床存在崩解时间较长、溶出度和溶出速率较低，吸收差，生物利用度低等缺点。口服后，血药浓度迅速上升大大超过最低有效作用剂量，造成患者出现较重的头痛、恶心、呕吐、循环性虚脱等副作用，而且在长期服用时，出现耐受性，降低疗效。而注射液因其需高温灭菌，且大多加入丙二醇等稳定剂，在生产、储存和运输过程中容易产生降解，临床安全性得不到保障。因此，有必要开发一种安全性高，疗效确切的单硝酸异山梨酯制剂，解决现有技术存在的不足。

 

发明内容

  本发明目的是提供一种单硝酸异山梨酯的注射用组合物及其制备方法，克服单硝酸异山梨酯口服制剂和注射液的不足，解决注射制剂中单硝酸异山梨酯不稳定性，提高临床安全性。

本发明的研究人员通过大量实验惊喜地发现，在不存在稳定剂的条件下，单硝酸异山梨酯在pH 5.5～6.0之间的水溶液中最稳定，在水溶液的pH小于5.5和大于6.0时，单硝酸异山梨酯降解明显大于pH5.5～6.0。