[发明专利]聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法，属于生物降解高分子材料制备技术领域。

背景技术

聚乳酸乙醇酸是一种具有良好生物相容性及生物降解性的高分子生物材料，在生物医学领域得到了广泛的应用[乔明曦等，中国专利，申请号200510046409.8]。但由于聚乳酸降解初期产物乳酸的酸性较强，其局部累积，会对组织有一定的刺激作用，使其应用受到一定的限制[姚康德等，中国专利，申请号02155475.7]。

聚肽具有良好的生物相容性、生物降解性及低基因免疫性，各种官能团能被较容易地引入形成聚肽衍生物，是制备缓释药物体系的重要载体，被广泛应用于药学和生物医学方面[尹静波等，中国专利，申请号200610116386.8]。但聚肽材料亲水性较差也影响了其应用。两亲性聚肽共聚物，其自组装所形成的纳米胶束粒径分布窄，是一类被广泛应用于制备纳米药物载体的共聚物[陈涛等，中国专利，申请号200610028932.2]。

聚乙二醇具有良好的生物相容性、生物降解性、亲水性及无毒、无副作用、抗凝血性等，因此被广泛地应用于生物医药领域，如：药物缓释的载体材料、组织工程支架材料等[林嘉平等，中国专利，申请号200410067960.6]。

先将聚乳酸乙醇酸链段引入聚肽分子链形成聚乳酸乙醇酸-聚肽二嵌段共聚物，然后再将聚乙二醇链段接枝到聚乳酸乙醇酸-聚肽二嵌段共聚物中的聚肽分子链上，所得到的聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物集合了聚乳酸乙醇酸、聚肽及聚乙二醇三者的优点，克服了各自的缺点，优势互补，在药学和生物医学方面势必具有良好的应用潜能。目前此二嵌段-接枝共聚物还未见文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种集合了聚乳酸乙醇酸、聚肽和聚乙二醇三者优点的聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法。其技术方案为：

一种聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法，其特征在于：共聚物中聚肽链段的分子量为10000～20000，聚乳酸乙醇酸链段的分子量为2000～3000，聚乙二醇链段的分子量为350～500；其制备方法采用以下步骤：

1）含有端-NCO基团的聚肽均聚物的合成：在干燥的反应器内加入聚肽均聚物、二异氰酸酯、催化剂和溶剂，惰性气氛下，于50°C～55°C搅拌反应40分钟～60分钟，终止反应，用透析法去掉过量的二异氰酸酯，得到目标物；

2）聚乳酸乙醇酸-聚肽二嵌段共聚物的合成：在干燥反应器内加入含有端-NCO基团的聚肽均聚物、催化剂和溶剂，再加入聚乳酸乙醇酸单十二烷基醚，惰性气氛下，于50°C～55°C搅拌反应50分钟～70分钟，终止反应，通过过滤、透析、干燥得到目标物；

3）聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的合成：在干燥反应器内加入聚乳酸乙醇酸-聚肽二嵌段共聚物、催化剂和溶剂，再加入聚乙二醇单甲醚，惰性气氛下，于55°C～58°C搅拌反应2天～4天，终止反应，再通过过滤、透析、干燥得到目标物。

所述的聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法，步骤1）中，聚肽均聚物采用聚（γ-苯甲基-L-谷氨酸酯）、聚（γ-乙基-L-谷氨酸酯）或聚（γ-甲基-L-谷氨酸酯），二异氰酸酯采用2,4-甲苯二异氰酸酯，二异氰酸酯与聚肽均聚物的摩尔比为15～25：1。

所述的聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法，步骤1）中，催化剂采用二月桂酸二丁基锡，加入量为聚肽均聚物和二异氰酸酯总重量的3‰～5‰，溶剂采用二甲基亚砜，反应物溶液浓度为5～15g:100ml。

所述的聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法，步骤2）中，聚乳酸乙醇酸单十二烷基醚采用乳酸和乙醇酸配比为75/25的聚（D,L-乳酸乙醇酸）单十二烷基醚，聚乳酸乙醇酸单十二烷基醚与含有端-NCO基团的聚肽均聚物的摩尔比为15～25:1。

所述的聚乳酸乙醇酸-聚肽-聚乙二醇二嵌段-接枝共聚物的制备方法，步骤2）中，溶剂采用二甲基亚砜或1,1,2-三氯乙烷，催化剂采用二月桂酸二丁基锡，催化剂加入量为聚乳酸乙醇酸单十二烷基醚与含有端-NCO基团的聚肽均聚物总重量的3‰～5‰，反应物溶液浓度为5～15g:100ml。