[发明专利]厄洛替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种厄洛替尼的制备方法。

背景技术

厄洛替尼(Erlotinib)是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)的新型拮抗药，于2004年和2005年分别通过美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMEA)的审批在美国及欧盟国家上市，作为二线或三线药物用于治疗晚期或其它治疗方案无效的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。美国食品药品管理局另于2005年9月13日批准其用于胰腺癌的治疗。现已在全球七、八十个国家上市。2007年中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准盐酸厄洛替尼制剂在我国上市。

厄洛替尼的化学名为：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。

厄洛替尼的制备主要有如下几条合成路线：

专利WO2008/122776、WO1996/030347、CN101798298以及CN101463013分别报道了以3，4-二羟基苯甲酸乙酯或3，4-二羟基苯甲醛为原料，先通过侧链的转换，再依次经过硝化、胺化和喹唑啉成环得到厄洛替尼酮(II)，厄洛替尼酮(II)通过氯化取代得到氯代的中间体(IV)，中间体(IV)与3-氨基苯乙炔反应，制得厄洛替尼(I)。该路线的特点是先完成喹唑啉母核及6，7-位侧链的修饰，形成中间体4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(IV)，该中间体(IV)与3-氨基苯乙炔反应得到厄洛替尼。该路线是目前厄洛替尼制备的主流合成路线。

专利WO2007/060691、CN101735157等报道的合成路线是以6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，通过脱甲基、乙酰化和氯化，再与3-氨基苯乙炔反应，最后进行侧链的转换，从而制得厄洛替尼。该路线与上述合成路线的思路基本一致，主要差别是将喹唑啉母核6.7-位侧链修饰置于最后一道工序来完成。

除此而外，专利WO2007/138612、WO2007/138613和CN102584719A等报道了一种在喹唑啉成环的同时与3-氨基苯乙炔一步缩合的方法。该方法虽然减少了实验步骤，但较强路易斯酸的使用，使后处理比较繁琐。尤其是多步反应的合并，对于药品生产中的过程控制和成品的质量保证均增加了难度。

目前工业上制备厄洛替尼，主要还是通过4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉(IV)和3-氨基苯乙炔(III)缩合制得的。由于氯代反应必须涉及对环境有害的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜或三氯氧磷等氯化剂，所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的厄洛替尼(I)的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的厄洛替尼(I)的制备方法，该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种厄洛替尼(I)的制备方法，

其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：以6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔(III)，在有机碱和缩合剂作用下，进行一步缩合反应制得厄洛替尼(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案：

缩合反应的原料6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(II)和3-氨基苯乙炔(III)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.1-1.4。

所述缩合反应的缩合剂为N，N，-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。