[发明专利]一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用

说明书

技术领域

本发明是关于一类具有抗肿瘤活性的特定化学结构及制备该化合物的方法。

背景技术

肿瘤严重威胁着人类生命健康，根据全国肿瘤登记中心发布的《2012中国肿瘤登记年报》显示，2009年全国恶性肿瘤发病率为285.91/10万，每年新发肿瘤病例约312万例，每分钟就有6人被确诊为肿瘤。全国恶性肿瘤死亡率为180.54/10万，每年因肿瘤死亡病例达270万例，恶性肿瘤已经成为重大的公共卫生问题之一，也是我国每年患者因病死亡的第二位主要因素。抗肿瘤研究及药物治疗也成为药学家重要的关注课题之一。

在各种不同作用机制的抗肿瘤药物中，肿瘤血管阻断剂因具有较低毒副作用和耐药性而成为抗肿瘤药物的研究热点。小分子的血管阻断剂主要以微管蛋白为作用靶点，通过与其作用产生微管解聚，最终导致肿瘤细胞死亡。本发明人根据咪唑啉酮类化合物对肿瘤细胞微管蛋白的相互作用，设计了以微管蛋白为靶点的新型咪唑啉酮化合物, 即含二氟烷基氧基取代基团的芳基亚甲基-2-取代胺基-咪唑啉酮类化合物。之所以引入氟原子，主要因为氟原子与氢原子的范德华半径相近（原子半径：H原子1.2×10^-10m， F原子1.35×10^-10 m），以氟原子取代化合物中的氢原子，两者原子半径差异很小，生物体难于识别，不影响化合物进入生物体组织的能力，但通过引入氟原子，因较强的电负性，可重新改善分子内电子云分布，提高分子脂溶性，增加化合物对细胞组织、细胞壁和细胞膜的渗透性能，加大生物膜中的溶解度，促进它在体内的输送传导和吸收。除此之外，C—F键的键能（484.9kj.mol^-1）比C—H键能（414.5 kj.mol^-1）大，与氟原子结合的部位C—F键稳定性高，直接增大该化合物体内抗代谢能力，可使之在生物组织中不易分解，而保持较长的生物活性有效作用期，提高生物利用度。另外，有研究表明，具有4-羟基-3-二氟甲氧基苯基团的目标化合物显示出更好的肿瘤细胞毒性，尤其对在肝癌，胃癌，结肠癌等多种恶性肿瘤细胞中高表达的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)活性也有显著的抑制作用，因此引入该结构必将能显著地增强化合物的抗癌活性。除此之外，为平衡分子因引入二氟甲氧基基团导致的脂溶性增加，在结构里再引入含胺基片段，则在一定程度上改善了分子的脂水分配系数，从而改善了化合物一定的抗肿瘤活性。实验表明该化合物具有相当的抗肿瘤活性。

发明内容

发明的结构通式为 

其中，在通式中，咪唑酮环的2-位取代基Y为含氮的各类杂环，可以为或形式。当Y基团为形式时， R¹或R²可以分别独立地选自基团选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素等杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、苄基, 或取代苯基及各种杂环基团；当Y基团为形式时，可为饱和或不饱和的环状基团。其中R3可以分别独立地选自基团选自H，或C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或带有O, N, S，卤素等杂原子的C1~ C12 的饱和或不饱和的烷基、环烷基、链烯基, 或苯基、取代苯基，及各种杂环基团；X可以为O，或S，或 NH，或取代的N原子等。