[发明专利]一种来曲唑片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种来曲唑片剂及其制备方法。

背景技术

来曲唑(Letrozole)化学名为1-[二（4-氰基苯基）甲基]-1，2，4-三氮唑，为人工合成苄基三唑类衍生物，是一种口服的、具有高度特异性的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，目前已跃成为绝经后乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑由瑞士Ciba制药公司研发，1996年首次在英国上市，1997年在美国上市，目前已在30多个国家和地区上市用于一线治疗晚期乳腺癌，并广泛用作乳腺癌的二线用药。国内江苏恒瑞医药股份有限公司于1999年取得生产批文，商品名“芙瑞”。诺华公司的来曲唑也于2003年在国内上市，商品名“弗隆”。

来曲唑目前已获准在70多个国家上市；第三代芳香化酶抑制剂，在乳癌治疗各个阶段的疗效均高于最常用的乳癌内分泌治疗的药物他莫昔芬（三苯氧胺）。在一线治疗中，来曲唑在有效率、临床获益率、疾病进展、治疗失败时间及1年、2年生存等方面均优于他莫昔芬，耐受性较他莫昔芬更好，且对他莫昔芬失败的患者有效，而且有可能克服他莫昔芬耐药。治疗绝经后、雌激素受体和/或孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者需处于自然或经人工诱导所致的绝经状态。2004年8月瑞士批准“弗隆”作为绝经后受体阳性的早期乳癌的后续强化辅助治疗。2004年10月FDA批准绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者在5年他莫昔芬治疗后，继续使用“弗隆”进行后续强化辅助治疗。

来曲唑口服后吸收迅速完全，并快速、广泛地分布于组织。本品代谢缓慢，呈现明显的末端消除，血浆半衰期约为2天。一日2.5mg剂量，2～6周可达稳态。来曲唑具有高度的特异性，不降低肾上腺皮质激素水平，因此，应用时无需补充糖和盐皮质激素。

中国专利CN101467971公开了一种含有来曲唑的分散片，将来曲唑与载体制成固体分散体之后再与其他辅料制成片剂。但是固体分散体制备工艺难以放大，工业化生产困难。

来曲唑水溶性差，目前上市的来曲唑剂型为普通片剂。对于口服固体制剂，溶出度是一项重要的质量考察指标，因为溶出度与口服固体制剂的生物利用度密切相关，也直接影响药物的疗效。由于来曲唑较差的水溶性，制备固体制剂时需通过制剂技术解决溶出度差的问题。中国专利CN101099724公开了一种微粉化来曲唑及其组合物，该方法将来曲唑微粉化成粒径在10-100微米后再与载体结合制备成具有合适溶出度的制剂，但是微粉化的过程需要耗费大量能量，有颗粒聚集的风险，且粒径太小，制剂过程粉末漂浮严重会损失物料和造成粉尘污染，不利于工业放大生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种来曲唑片制备方法，该方法制备的片剂产品质量稳定，显著提高来曲唑的溶出度，有效提高生物利用度，并且该片剂制备工艺简单，不需要特殊设备，操作方便，适合工业化生产。

为了提高片剂的溶出度和稳定性，降低片剂中的杂质，对片剂处方中增溶剂和崩解剂的种类及用量进行优选。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种来曲唑片，其包括的主要辅料为：微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、L-HPC 、月桂醇硫酸钠、吐温80、硬脂酸镁、淀粉。

本发明的发明点在于出乎意料的发现当选择特定的增溶剂和崩解剂时，制得的来曲唑片剂质量稳定，并且溶出度显著提高，生物利用度得到明显提高。具体为：（1）加入表面活性剂作为增溶剂，并且通过多次试验，出乎意料的发现当处方中月桂醇硫酸钠：吐温80的含量比为2：1时，制得的来曲唑片增溶效果最佳；（2）选择崩解剂组合以实现最佳的崩解效果，出乎意料的发现当处方中羧甲淀粉钠：L-HPC的含量比为5：1时来曲唑片的崩解效果最佳。

表1 不同处方的来曲唑片制备样品

结论：当处方中月桂醇硫酸钠：吐温80的含量比为2：1时，并且羧甲淀粉钠：L-HPC的含量比为5：1时（即R1），来曲唑片的有效期达5年，并且10min溶出度达到82%，45min溶出度达到99.2%，表现出最好的质量，明显优于其他的处方（R2-R4）。此外，6个月加速稳定性试验后来曲唑含量（%）的含量，R1处方99.6%明显优于其他的处方（R2-R4）。

因此，本发明的来曲唑片剂具有以下优点：稳定性大为提高，并且溶出度显著增加。

具体实施方式

（一）来曲唑片剂的制备

实施例1：来曲唑片剂的制备

来曲唑片处方：

来曲唑        2.5g