[发明专利]一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种工业生产高纯度阿戈美拉汀的方法技术领域。 

背景技术

阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(I)所示。其商品名为Valdoxan，是法国施维雅(Servier)公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能等特点。 

阿戈美拉汀具有双重特性，一方面是褪黑激素受体的激动剂；另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性等。 

阿戈美拉汀的制备方法和在治疗中的应用已经在欧洲专利EP0447285和EP15694202中进行了描述。 

鉴于该化合物的药用价值，能够容易转移至工业规模且能以较好收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效方法来制备这一化合物是很重要的。 

专利说明书EP0447285描述了以7-甲氧基-1-四氢萘酮(II)为起始原料，开始与溴乙酸乙酯经Reformatsky反应、硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除、还原、乙酰化共八步来制备，其平均收率低于30％。 

专利说明书EP1564202中，申请人建立了一种以7-甲氧基-1-四氢萘酮(II)为起始原料，与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(III)，继以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(IV)，再经还原、乙酰化共4步反应且可实现工业化的合成途径，可以以高再现性的方式获得定义明确的结晶形式的阿戈美拉汀。 

上述路线工艺复杂，对环境有污染，因此研究新的合成途径，尤其是生产操作简便，对环境污染少的新合成途径研究目前仍然具有极其重要的意义。 

发明内容：

本发明提供了一种制备高纯度阿戈美拉汀的方法。 

本发明的合成路线是在上述合成路线的基础上作了改进，具体路线如下： 

本发明的合成方法，步骤如下： 

步骤一，式III化合物的制备： 

7-甲氧基四氢萘-1-酮(式II)、氰乙酸为原料，在苯胺和有机脂肪酸作用下，以甲苯为溶剂加热，然后洗涤、干燥得到式III化合物的甲苯溶液。 

步骤二，式IV化合物的制备： 

向步骤一得到式III化合物的甲苯溶液中加入高活性二氧化锰，加热反应，然后过滤、洗涤、干燥、蒸除溶剂，残余物重结晶，得到式IV化合物，为类白色粉末。 

步骤三，阿戈美拉汀(式I)粗品的制备： 

步骤二得到的IV化合物溶于四氢呋喃，加入乙酸酐，在雷尼镍催化下加压氢化还原，然后过滤、蒸除溶剂得到阿戈美拉汀(式I)粗品。 

步骤四，阿戈美拉汀(式I)的精制： 

将阿戈美拉汀(式I)粗品溶于热乙酸乙酯中，滴加烷烃，0℃析晶，过滤、真空干燥得到阿戈美拉汀纯品。 

本发明的优点在于： 

1、本发明减少了溶剂消耗和后处理操作，第一步反应与第二步反应的溶剂相同，而式III化合物为油状物，难以纯化，因此本发明第一步反应只是简单处理后，直接加入二氧化锰进行脱氢反应。 

2、本发明在第二步脱氢芳构化反应中采用高纯度二氧化锰作为脱氢试剂，使用高纯度二氧化锰可以简化操作，而且二氧化锰还可以回收再利用，可以减少对环境的污染。 

3、本发明将氢化还原和乙酰化合并为一锅反应，减少了合成步骤。 

[0026] 4、本发明采用混合溶剂精制阿戈美拉汀，所得产品纯度高，回收率也高。

附图说明

图1是实施例1制备的阿戈美拉汀的高效液相色谱图。 

图2是实施例2制备的阿戈美拉汀的高效液相色谱图。 

具体实施方式

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。 

实施例1：制备高纯度阿戈美拉汀 

本实施例的制备方法，包括以下步骤： 

步骤1：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(III)的制备