[发明专利]3-氧代环丁烷羧酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种医药中间体原料药的合成方法，尤其涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法。

背景技术

3-氧代环丁烷羧酸是一个非常重要的医药中间体，它被广泛应用于几十种原料药的合成，比如ACK1抗体，MDM2拮抗剂，JAK抑制剂，CETP抑制剂，激酶抑制剂，PDE10抑制剂，凝血酶抑制剂以及在自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物中都被用到。目前该医药中间体的年需求量在大约200~300Kg。而该医药中间体的合成方法较少，而且收率很低，但市场上对该中间体的需求日益增大，所以开发新的能大批量放大的新工艺，有着非常重大的意义。

根据著名的药物情报机构Thomson Reuters Pharma的预测，随着一系列涉及该中间体的药物陆续上市， 该医药中间体2016年的年需求量会超过500Kg，具有很大的市场潜力。

3-氧代环丁烷羧酸的合成路线只有少量文献或专利报道，2001年Men'shchikov, V. A.的专利2174505和2012年的PCT专利2012058187报道，先用丙二烯与丙烯腈反应合成 3-亚甲基环丁基甲腈，再用四氧化锇和高碘酸钠氧化成3-氧代环丁烷羧酸。这种方法不仅用到毒性很高的四氧化锇和丙二烯等，而且反应选择性不好，副产物多，分离纯化困难，很难满足工艺放大的要求。另外一种方法见2011年Chemistry--A European Journal, 17(2),468-480报道，其采用1, 3-二溴甲缩丙酮与丙二酸二异丙酯关环后再脱羧。这种方法最大的困难就是关环工艺中，反应温度高，反应时间长达3~7天，收率也只有30%左右，很难实现规模化生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种合成3-氧代环丁烷羧酸的新方法。

本发明的合成3-氧代环丁烷羧酸的方法，包括以下工艺步骤：

（1）1,3-二溴乙缩丙酮的合成

以乙醇为溶剂，将丙酮与溴素以1:1.5~1:2.5摩尔比，于室温反应10~16h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢，得到1, 3-二溴乙缩丙酮；

（2）3,3-二氰基乙缩环丁酮的合成

以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，以碳酸钾为碱性条件，使丙二腈与1,3-二溴乙缩丙酮以1:1.0~1:1.5的摩尔比，于60~90℃搅拌反应16~24h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用水洗涤，甲苯萃取，搅拌分层，甲苯层经水洗，干燥，过滤，减压蒸去甲苯，再精馏，得到3, 3-二氰基乙缩环丁酮；

碘化钠的用量为丙二腈摩尔量的1~5% ；

四丁基溴化铵的用量为丙二腈摩尔量的1~5%；

碳酸钾的摩尔量为丙二腈的2~3倍。

（3） 3-氧代环丁烷羧酸的合成

将3,3-二氰基乙缩环丁酮分散于1~6M的盐酸溶液中，于70~100℃回流16~24h；反应完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗涤，干燥，过滤，蒸干，得到粗品3-氧代环丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重结晶，得纯品3-氧代环丁烷羧酸。

上述盐酸与3, 3-二氰基乙缩环丁酮的摩尔比为5:1~10:1。

本发明的合成路线如下：

本发明的合成产品3-氧代环丁烷羧酸的表征：

1. 核磁共振氢谱表征数据：1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ10.80 （1H，br. s.），3.43-3.51（2H，m），3.26-3.40（3H，m）；其中化学位移δ=10.80（1H，br. s.）是羧酸氢；3.43-3.51（2H，m）是四元环上的其中一组氢，3.26-3.40（3H，m）是四元环上的另外一组氢和靠近羧基的次甲基的氢。核磁共振氢谱测定结果确定为3-氧代环丁烷羧酸。

2. 质谱仪测定数据：ESI-MS（m/z，%）115。分子量为114.03，谱图中出现115[M+H]+的信号。质谱测定结果确定为3-氧代环丁烷羧酸。

3. 高效气相色谱：纯度为99.0~99.2%。

4、熔点分析：熔点为147 ℃。

综合分析上述核磁共振氢谱、质谱、高效气相色谱、熔点测定，表明本发明合成的最终产品为3-氧代环丁烷羧酸，并纯度合格。其收率为52~68%。其结构式为：

综上所述，本发明相对于现有技术具有以下有益效果：