[发明专利]1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成中间体制备领域，具体涉及一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法。

背景技术

d-生物素（biotin）又称维生素H、辅酶R，化学名称(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。

d-生物素现在一般采用化学合成法得到（如美国专利申请US5095118A），其中1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物是合成d-生物素的关键中间体，其结构如式（Ⅰ）所示。

式（Ⅰ）中，R¹为取代或未取代的苯基；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，取代基位于苄基或二苯甲基的苯环上。

1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的合成可见美国专利申请US5095118A。US5095118A介绍了以通式（Ⅱ）所示的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7羧酸化合物在酸性条件下用锌粉还原，再用硫代乙酸或硫代乙酸钾环合得到1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物。采用酸性条件下锌粉还原杂质多，副反应严重，收率低，此外硫代乙酸的价格昂贵，导致该合成方法成本高，而且硫代乙酸或硫代乙酸钾具有恶臭性，不利于环境。

发明内容

本发明提供了一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，该制备方法副反应较少，产品收率高，同时原料易得且对环境友好。

一种1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）在碱性条件下，3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物与锌粉发生还原反应，经后处理得到1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物;

（2）在催化剂和有机溶剂存在的条件下，将步骤（1）得到的1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物进行脱水环合反应，经后处理得到所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物；

所述的3-烷基-5-氧代-6-烷基-二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-羧酸化合物的结构如式（Ⅱ）所示：

所述的1,3-二烷基-2-氧代-5-巯基-咪唑啉-4-羧酸化合物如式（Ⅲ）所示：

所述的1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）～（Ⅲ）中，R¹为取代或未取代的苯基，其中，苯基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、F、Cl和Br中的至少一种；

R²为叔丁基、叔戊基、取代或未取代的苄基或二苯甲基，其中，苄基或二苯甲基上的取代基独立地选自C₁～C₅烷基、C₁～C₅烷氧基、羟基和亚甲基二氧基中的至少一种；取代位置为苄基或二苯甲基的苯环上。

所述的亚甲基二氧基的结构如下式所示：

-O-CH₂-O-。

本发明的步骤（1）中，采用碱性条件代替酸性条件进行还原，巯基更加稳定，避免了在酸性条件下的二聚、脱巯基和氧化等副反应，减少了杂质的产生，提高了还原反应的收率，并且步骤（2）中，避免了硫代乙酸或硫代乙酸钾的使用，降低了原料的成本，并且对环境更加友好。

作为优选，R¹为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二甲氧苯基、2,4-二甲苯基、2,4-二氯苯基或2,4-二甲氧苯基；

R²为苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、3,4,5-三甲氧基苄基、3,5-二甲氧基-4-羟基苄基、2,4,6-三甲基苄基、胡椒基或二甲苯基甲基。