[发明专利]一种S-泮托拉唑钠的新制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种S-泮托拉唑钠的新制备方法。

背景技术

消化性溃疡的治疗现状：消化性溃疡是一种常见病和多发病，全世界大约有5%～6%的人患过此病。虽然近年来治疗消化性溃疡的药物进展很快，但是最古老的抗酸药在溃疡病的治疗上仍有相应的地位，抗酸剂主要是一些无机弱碱，常用药物有碳酸氢钠、氢氧化镁、三硅酸镁等，口服后能直接中和胃酸，可减轻或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用；70年代西咪替丁等H2受体拮抗剂的出现，使消化性溃疡并发症的发生率明显下降；80年代H+、K+-ATP酶(质子泵)抑制剂的问世，使消化性溃疡的治疗取得突破性进展，成为目前最强的新型抑酸药物。

左旋泮托拉唑钠的药理作用机制及其治疗优势：左旋泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。左旋泮托拉唑钠能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故左旋泮托拉唑钠抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。左旋泮托拉唑钠与其它药物配伍使用时，具有药物间相互作用小的优点。左旋泮托拉唑钠通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物配伍使用时，左旋泮托拉唑钠的代谢途径可以通过第II 酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。

泮托拉唑钠是在奥美拉唑的基础上基于Me-too药物设计原理，对母体结构进行改造后发现的药效更好的药物，1994年，德国百克顿(BydGulden)公司首先研制成功并在南非上市，至今已在美国、英国、德国等二十多个国家获准上市，同其它质子泵抑制剂相比，在弱酸条件下稳定，在强酸条件下很快被激活与其它药物相互作用小，其特点是在代谢过程中不易与细胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。

临床上已经证明较外消旋体和R-构型的泮托拉唑，S-构型泮托拉唑的疗效好、毒副作用低。与消旋体相比，其代谢过程具有立体选择性，因而具有更高的生物利用度，更长的半衰期及更好的血浆蛋白结合率，其治疗优势之强悍，显而易见。

申请号为200810110447.9和200810150111.5的中国专利采用的是手性拆分的方法制备S-泮托拉唑钠，通过这种方法制备原料利用率低，成本高，不利于工业化生产。申请号为200380104409.8、201110340811.2和200710010273.4的中国专利提出了使用不对称氧化的方法制备S-泮托拉唑钠，但是手性选择性低，收率低，也不利于工业化生产。所以提出一种操作简单，反应温和，收率高，所得产物化学纯度和光学纯度高，便于工业化生产的制备方法成为必要。

发明内容

本发明的目的是针对现有的技术不足之处，提供一种新的S-泮托拉唑钠的制备方法，即以铋酸钠为手性氧化剂，二吡啶甲基酰胺（Ｎ，Ｎ’-二（3-吡啶基甲基）-Ｄ（-）-酒石酸二酰胺）为手性配体，在烷氧基钛的存在下，催化氧化硫醚化合物并与氢氧化钠成盐来得到S-泮托拉唑钠。实验证明铋酸钠在手性氧化的选择性上有很大的优势，选择性高，收率高，反应温和易控。

本发明的制备方法包括以下步骤：

1）以5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐在氢氧化钠存在下缩合得到Ⅱ：

                                                   

将5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑、2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐、碱以及溶剂置于反应釜中，控制反应温度为50度以下，反应时间为4-5小时，用有机溶剂萃取出产品即化合物II；

2）以铋酸钠为氧化剂，手性二吡啶甲基酰胺（Ｎ，Ｎ’-二（3-吡啶基甲基）-Ｄ（-）-酒石酸二酰胺）为手性配体，在烷氧基钛的存在下，催化氧化Ⅱ得到S-泮托拉唑Ⅲ：