[发明专利]生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物及其药物组合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物作为药物载体，本发明还涉及该偶联物载体的制备方法和应用。 

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大疾病之一。世界卫生组织2013年2月1日发表的调查报告显示，2008年全球死于癌症的人数达760万，每年约有1300万新增癌症患者，而且呈逐年上升的趋势。 

抗肿瘤药物治疗癌症是目前临床治疗的主要方法之一，但由于现有的抗肿瘤药物多为水难溶性小分子化合物，口服吸收较差，生物利用度较低，而且在体内代谢较快，维持有效血药浓度时间较短，为了提高疗效往往需要增大剂量或增加给药次数，加之其对正常红细胞和癌细胞缺乏选择性，由此带来更大的毒副作用，因此开发长效、缓释和靶向性抗肿瘤药物制剂是当今研究的重点。 

将抗肿瘤药物制备成脂质体、微囊(球)等给药系统增强靶向性，提高疗效、缓和毒性，已成为肿瘤靶向给药的有效途径，但脂质体作为药物载体，仍存在包封率低、靶向分布不理想、贮存中稳定性欠佳等缺点；微囊(球)粒径较大，无法透过粘膜或经体循环直接把药物输送到靶组织，不适合注射用药；且脂质体、微囊(球)在治疗某些实体瘤(如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等)方面效果不甚理想。高分子-抗肿瘤药物偶联物应运而生，即将化疗药物和水溶性大分子通过共价键偶联形成高分子前体药物。其突出优势在于：①对实体瘤具有倾向性沉积作用，即EPR效应；②被动靶向和缓控释作用；③避免被肾脏快速清除，延长药物血浆半衰期；④通过特定的酶或pH条件水解释放抗肿瘤药物，降低其对正常组织的毒副作用，提高生物利用度；⑤增加疏水药物可溶性等。然而，可用作高分子-抗肿瘤药物偶联物的材料必须满足：具有合适的反应基团；良好的生物相容性和生物可降解性；无毒性和免疫原性；对于肿瘤具有一定的靶向性，在达到靶部位前保持药物的活性等。大多数合成高分子均存在着或多或少的溶血、热原反应及渗透性等方面缺陷；生物大分子中各种水溶性蛋白质则易被蛋白酶水解，在体内降解速度较快。因此，天然存在的多糖就显现出其独特的优势。 

多糖是所有生命有机体的重要组分，在控制细胞分裂、调节细胞生长以及维持生命有机体正常代谢等方面有重要作用，且来源广泛、价廉易得。作为药用高分子材料有很多优点：①具有优良的生物相容性和可降解性，能够在生物体中酶解成易被活体吸收、无毒副作用的小分子物质；②多糖主链结构含有大量活性基团，如氨基、羧基、羟基和醛基等，易于化学修饰(如酰化、硫酸酯化、接枝与交联等)而改善其理化性质；③一些多糖材料具有其他特 殊优良的特性，如低分子量透明质酸具有广谱肿瘤靶向性，可作为抗肿瘤药物载体，通过与众多肿瘤细胞表面高度表达的透明质酸受体CD44结合，将抗肿瘤药物转移至肿瘤细胞间质中。故以多糖作为高分子-抗肿瘤药物偶联物的水溶性部分受到越来越多的重视。现已有部分多糖-抗肿瘤药物偶联物处于研究阶段，但这些偶联物仍存在明显的缺点：合成条件较为苛刻；连接药物与高分子的架桥基团多为酰胺键或酯键，这两种化学键的体内稳定性较高，使得疏水性抗肿瘤药物的脱落非常缓慢，由此导致了药物到达药效部位后不能及时释放，导致缓释后药量不足以达到抗癌作用，不利于疗效的发挥；单独以高分子前药形式治疗肿瘤，作用机制单一，治疗效果未达到最佳等。 

针对以上问题，本专利以天然多糖为骨架，在多糖的羧基或经过衍生化的羧基、氨基或经衍生化形成的氨基、羟基或经衍生化形成的羟基上，通过生物体病灶部位特异性释药的二硫键连接臂连接疏水性抗肿瘤药物或其衍生物，使其具有两亲性质，在水介质中可自组装为纳米胶束，增溶药物。新型生物体病灶特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物作为药物载体具有以下特征：①多糖-抗肿瘤药物偶联物具有两亲性质，在水溶液中自组装形成纳米胶束，避免了大量有机溶剂、表面活性剂、交联剂或加热条件的使用；②在疏水性抗肿瘤药物的疏水作用力下，物理包裹更多此种抗肿瘤药物或其他难溶性抗肿瘤药物，显著提高载药量，延长药物稳定性；③多糖与疏水基团间的连接臂含有二硫键，此二硫键在体循环和细胞外的内环境较稳定，但可被病灶细胞内高浓度的还原性物质谷胱甘肽降解，在病灶部位特异性地快速释放药物，避免了化学结合于载体之上的抗肿瘤药物和包裹在胶束中的抗肿瘤药物未能释放、未作用于药效部位即被清除的缺点，可显著提高生物利用度和药效。通过含二硫键的连接臂引入疏水基团所形成的生物体病灶部位特异性释药两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物尚未见任何文献和专利报道。 

发明内容