[发明专利]生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物及其药物组合物的制备和应用

权利要求书

1.一种生物病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物，其特征在于该偶联物是在多糖骨架上通过含二硫键的可特异性降解连接臂引入疏水性抗肿瘤药物，使多糖具有两亲性质，在水介质中可自组装为纳米胶束，该纳米胶束可另外负载抗肿瘤药物，亦可直接作为偶联物前药胶束使用。该纳米胶束负载药物到达病灶部位后，其二硫键连接臂可被病灶细胞内高浓度的还原性物质谷胱甘肽特异性降解，导致胶束解聚和药物的快速释放，作用于药效部位，提高病灶部位游离药物浓度、疗效和生物利用度。该偶联物结构如下列化学式所示：

其中：GLY为多糖分子，所述多糖GLY选自透明质酸、未分级肝素、低分子量肝素、脱硫酸化肝素、软骨素、多硫酸化软骨素、海藻酸、葡聚糖、真菌多糖、壳聚糖及其含有羧基、氨基或羟基的衍生物；

n+m为连接臂所含亚烷基个数，所述亚烷基个数n+m为2～16的整数；

D为疏水性抗肿瘤药物基团，所述疏水基团为含有羧基、氨基或羟基的抗肿瘤药物或含有羧基、氨基或羟基的抗肿瘤药物衍生物，抗肿瘤药物选自紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、喜树碱、羟基喜树碱、全反式维甲酸、9-顺式维甲酸、甲氨蝶呤、氨基蝶呤、齐墩果酸、熊果酸、藤黄酸、新藤黄酸、甘草酸、甘草次酸、长春碱、长春新碱；

R为多糖分子上疏水基团取代的个数，所述疏水基团取代的个数R为2～600的整数；

多糖分子GLY与连接臂通过酰胺键或酯键相连，连接臂和疏水性抗肿瘤药物D通过酰胺键或酯键相连。

2.如权利要求书1所述的生物病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物，其特征在于连接臂含有病灶部位特异性降解的二硫键，且两端的反应基团为氨基或羧基或一端反应基团为氨基另一端反应基团为羧基。

3.权利要求书1所述的生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)将含有羧基(氨基、羟基)的多糖或含有羧基(氨基、羟基)的多糖衍生物溶于反应溶剂中，采用含有二硫键且两端同为氨基(两端同为羧基、一端氨基一端羧基)的连接臂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和羟基琥珀酰亚胺(NHS)或EDC和1-羟基苯并三唑(HOBt)或EDC和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为活化剂进行缩合反应，多糖与连接臂的一端发生酯化或酰胺化反应得到多糖中间体；将含有羧基(氨基、羟基)的疏水性抗肿瘤药物或含有羧基(氨基、羟基)的疏水性抗肿瘤药物衍生物溶于反应溶剂中，以二环己基碳化二亚胺(DCC)和NHS或EDC和NHS或EDC和HOBt或EDC和DMAP或DCC和DMAP为活化剂，疏水性抗肿瘤药物基团的羧基(氨基、羟基)进一步和多糖中间体连接臂上另一端羧基(氨基、羟基)缩合反应，即得具有生物体病灶部位特异性释药功能的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物载体；

(2)将含有羧基(氨基、羟基)的疏水性抗肿瘤药物或含有羧基(氨基、羟基)的抗肿瘤药物衍生物溶于反应溶剂中，采用含有二硫键且两端同为氨基(两端同为羧基、一端氨基一端羧基)的连接臂，以DCC和NHS或EDC和NHS或EDC和HOBt或EDC和DMAP或DCC和DMAP为活化剂进行缩合反应，疏水性抗肿瘤药物基团与连接臂的一端发生酯化或酰胺化反应得到抗肿瘤药物中间体；将含有羧基(氨基、羟基)的多糖或含有羧基(氨基、羟基)的多糖衍生物溶于反应溶剂中，以DCC和NHS或EDC和NHS或EDC和HOBt或EDC和DMAP或DCC和DMAP为活化剂，多糖的羧基(氨基、羟基)进一步和抗肿瘤药物中间体连接臂上另一端羧基(氨基、羟基)缩合反应，即得具有生物体病灶部位特异性释药功能的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物载体。

4.权利要求3所述的生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、二甲基亚砜、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其中任意两种溶剂的混合溶剂。

5.权利要求1或3所述的生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物，其特征在于具有两亲性，在水介质中可自发形成纳米胶束。

6.权利要求1或3所述的生物体病灶部位特异性释药的两亲性多糖-抗肿瘤药物偶联物的应用，用于血管内注射、肌肉注射、口服或外用。