[发明专利]一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂及其制备方法。

背景技术

原发性高血压是临床最常见的心血管疾病，不仅患病率高，且可引起严重的心、脑、肾并发症，是脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要危险因素。其病因为多基因遗传性疾病。各项实验均证实，通过药物控制高血压可以有效降低高血压患者心血管系统疾病的发生率，降低病死率和致残率。目前治疗高血压以利尿剂、受体阻滞剂、血管转化酶抑制剂及钙离子拮抗剂作为一线降压药物。针对单一机制的单药降压治疗达标率总是有限，而多种药物的联合治疗是现阶段提高降压达标率的重要途径。研究认为，75%以上的患者需要联合用药才能使血压达标。优化的联合治疗可增强降压疗效，拮抗药物的不良反应，弥补不同药物的峰效时间，协同靶器官保护作用。氢氯噻嗪与厄贝沙坦合用，可以达到增强药效、减少副作用的目的。目前在售剂型为厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂。

由于厄贝沙坦的静电吸附较强，原料和辅料结合不牢固，湿法制粒制出的颗粒往往流动性很差，且在压片过程中，容易产生粘片现象，因此目前现有技术大都在处方中使用了微粉硅胶，一方面该物质能减弱静电吸附，减轻粘片问题，另一方面能增强物料流动性。然而，微粉硅胶比较蓬松，并且有结团，因此在实际生产过程中需要与其他辅料混合过筛使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物。这些在空气中散播的颗粒物会对车间生产人员的呼吸道产生刺激，直接危害人体健康，因此是一种潜在的安全隐患。另外，微粉硅胶的过筛步骤常常是在总混工序进行，一般会采用筛网手工过筛，这也增加了物料污染的可能性，从而造成药品的质量得不到保证。

厄贝沙坦属于难溶性的生物药剂学分类系统二类药物，在水中的溶解度低，口服生物利用度较差。研究表明，对于生物药剂学分类系统二类药物，溶出过程是制约其生物利用度的关键因素。根据Ostwald Freundrich方程，药物溶出速率和药物颗粒大小呈反比，降低药物颗粒粒径可以大幅提高其溶出速率，从而显著提高药物的生物利用度，减小个体差异，降低毒副作用。但如果采用常规技术减小药物粒径，则相当于进一步增加了表面积，制剂生产更加难以进行。EP0747050B1公开了厄贝沙坦是一种毛绒状物质，具有相对低的堆密度，这一性质使其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度和理想片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具有静电，能粘着于压片机冲头面和模具的表面，引起压片困难。厄贝沙坦的低溶性也存在一种挑战，要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润湿、崩解和最终快速而完全的药物释放。利尿剂如氢氯噻嗪也属于粘性物质，具有很差的流动性和低溶性，它的加入进一步增加压片的困难。

US5994348公开了一种厄贝沙坦药物组合物，其处方中包含药物活性成分厄贝沙坦和氢氯噻嗪，选择乳糖、微晶纤维素为稀释剂、预胶化淀粉或聚维酮k30为粘合剂、交联羧甲纤维素钠为崩解剂、抗粘剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁及任选的表面活性剂和/或着色剂。US200903005公开了一种含有厄贝沙坦和乳糖但没有表面活性剂的药物制剂，该处方不含表面活性剂且乳糖与主药比在1∶4-4∶1之间，该处方所用乳糖量太大，而乳糖本身流动性不好，颗粒的流动性很差，压片时容易粘片，造成生产困难。

CN102309456A公开了一种厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法，该制剂包括无定形和结晶型厄贝沙坦纳微复合粉体与片剂及其制备方法，药物颗粒平均粒径为200-900nm，无定形纳微复合粉体10min可溶出90％以上，无定形纳微片剂5min可溶出90％以上，但工艺较为复杂。CN101912390A公开了一种厄贝沙坦药用组合物，其包含占制剂重量百分比30-70%厄贝沙坦或其药学可用盐，其中厄贝沙坦的粒径采用激光粒度法测出的D(V，0.9)≤200μm，组合物实质上无微粉硅胶。但是，药物粉碎粒径越小，静电作用越强，粉末流动性越差，实际操作难度大。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂的处方和工艺进行大量试验研究，最终获得了一种不添加微粉硅胶、溶出快的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂，由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成，所述的含药颗粒按如下方法制备而成：将厄贝沙坦和氢氯噻嗪溶解于氢氧化钠水溶液中，加入交联聚维酮，吸附后干燥得含药颗粒。

优选地，上述的厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂，其中厄贝沙坦和氢氯噻嗪的总重量与交联聚维酮的用量比为1:1-3。