[发明专利]一种罗卡西林(Lorcaserin)的合成及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，具体的说，本发明涉及一种(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(Lorcaserin)以及中间体的制备方法。

背景技术

罗卡西林(Lorcaserin)，是2012年6月27日FDA批准的减肥药(weight-loss drug)。由Arena Pharmaceuti开发的一种选择性5-HT2c受体激动剂(5-HT2c receptor agonist)，激活下丘脑的5-HT2c受体可以食欲的满足感，从而控制食欲，达到减肥的目的。其商品名为Belviq。肥胖症会引发各种各样的疾病，如脑栓塞、衰冠心病、高血压、脂肪肝、心肺功能衰竭、内分泌及代谢性疾病等。

原研公司申请的专利文献CN03808272.1，CN200480016780.3报道的有四种方法制备罗卡西林。

方法一采用对氯苯乙胺为原料与2-氯丙酰氯缩合，制得中间体2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺；该中间体经关环后还原或先还原再关环制得消旋罗卡西林，再经拆分成盐制得罗卡西林盐酸盐。该方案的缺点在于2-氯丙酰氯活性太高，具有刺激性和腐蚀性，分解会产生HCl和2-氯丙酸容易造成环境污染。其合成路线如下：

方法二以对氯苯乙酸为起始原料与2-氯丙胺(或2-溴丙胺)缩合制得中间体2-(4-氯苯基)-N-(2-氯丙基)；该中间体经关环后还原或先还原再关环制得消旋罗卡西林，再经拆分成盐制得罗卡西林盐酸盐。该方案的缺点在于试剂2-氯丙胺(或2-溴丙胺)难以商品化，制约了该合成工艺的工业化开发。其合成路线如下：

方法三采用对氯苯乙胺为原料与2-氯丙醛反应经还原剂还原，制得中间体2-(4-氯苯基)-N-乙基-N-2-氯丙烷；该中间体经关环制得消旋罗卡西林，再经拆分成盐制得罗卡西林盐酸盐。该方案的缺点在于试剂2-氯丙醛难以商品化，制约了该合成工艺的工业化开发。其合成路线如下：

方法四以对氯苯乙醇为原料，经卤代后制得对卤乙基氯苯，再与异丙醇胺缩合制得关键中间体1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷，其经氯代制得1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐；该中间体经关环制得消旋罗卡西林，再经拆分成盐制得罗卡西林盐酸盐。该方案是原研的合成制备路线，但该路线同样存在缺点，专利CN200980116092.7存在二取代副产物1-(二(4-氯苯乙基)氨基)丙-2-醇。该路线具有较好的工业化优势，关键在于中间体1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(式I化合物)的制备。其合成路线如下：

关键中间体1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(式I化合物)，专利文献CN200780045133.9还报道了另一种制备方法，但该方法制备式I化合物的过程繁琐，无工业化生产优势。其合成路线如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种新的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(Lorcaserin)以及中间体的制备方法。经过研究，发明了新的容易工业化的1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(式I化合物)的制备方法，优点在于反应直接制得该中间体，操作过程简单可行。具体地说，本发明提供了一种以对氯苯乙胺为起始原料与环氧丙烷制备关键中间体1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(式I化合物)，进一步制备罗卡西林盐酸盐的方法，该路线可从商业途径获得质量稳定起始原料，操作流程简单方便，适宜于工业化生产。其合成路线图如下：

附图说明

图1式I化合物(1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷)的HNMR谱图；

图21-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-氯丙烷盐酸盐的HNMR谱图；

图3(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(罗卡西林)的HNMR谱图；

图4(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐(罗卡西林)的MS谱图；

具体实施方案

实施例1、1-[[2-(4-氯苯基)乙基]氨基]-2-羟基丙烷(式I化合物)的制备