[发明专利]在垂直物流系统中溶媒结晶生产无菌拉氧头孢的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及用溶媒结晶法生产原料药，还涉及无菌物流方法。

背景技术

拉氧头孢，该品是半合成的氧头孢烯类抗生素，抗菌性能与第三代头孢菌素相近。抗菌谱与头孢噻肟近似，对多种革兰阴性菌有良好的抗菌作用。大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等常对该品高度敏感。对厌氧菌有良好的抗菌作用。此外，由于该品的耐β-内酰胺酶的性能强，微生物对该品很少发生耐药性。临床上常用的为钠盐，为白色或类白色的结晶性粉末，通常用溶媒结晶法制备，无菌拉氧头孢原料药通常要经过溶配、无菌过滤、结晶、固液分离、干燥、粉碎、分装等过程。传统的方法采用平面作业，由于经固液分离后的过程所得物料为粉体，在转运过程中必然会暴露在空气中，虽然在暴露过程中采用百级层流保护，但由于在百级层留下仍须人工操作，实际上暴露的物料不可能在动态A级的洁净环境下转运，其无菌保障水平较低。因此在无菌原料药生产过程中如何让粉体在转运过程中无暴露从而提高整个生产过程中的无菌保障水平一直是困扰专业工程技术人员的一个必需解决的难题。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种以无菌保障为前提的溶媒结晶法制备注射用拉氧头孢原料药，该方法能节约物流能源，用该方法制得的产品无菌级别高。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，具体包括以下步骤：

A 拉氧头孢钠的制备

将拉氧头孢粗品溶解于装有溶剂的结晶罐中，活性炭吸附纯化，过滤，将纯化的拉氧头孢和碱反应，至晶体析出；

B 晶体干燥

固液分离后，所得固体从分离装置中转运至干燥装置，所述分离装置位于上端，所述干燥装置位于下端，所述分离装置与所述干燥装置通过连接通道垂直连接；所述垂直物流系统从上到下依次连接有溶配罐1、碳滤器2、0.45μ过滤器3、0.22μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12。

优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，在所述单锥干燥器8的下端，通过连接通道垂直连接有粉碎机9。

优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，所述粉碎机9的下端，通过连接通道垂直连接有贮料仓10。

优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，所述贮料仓10的下端，通过连接通道垂直连接有内包材干热灭菌柜11。

优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，所述内包材干热灭菌柜11的下端，通过连接通道垂直连接有分装手套箱12。

优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，溶配罐1、碳滤器2、0.45μ过滤器3、0.22μ无菌过滤器4、5、结晶罐6、离心机7、单锥干燥器8、粉碎机9、贮料仓10、内包材干热灭菌柜11和分装手套箱12呈密闭腔道。

优选的，所述的在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，所述密闭腔道为无菌级。

所有技术相比，本发明垂直物流全无菌对接制备无菌原料药工艺方法有如下优点：

1）物料固液分离后，固体物料进入干燥器干燥是通过垂直物流进行的，此过程粉体无在环境暴露过程，因此规避了无菌原料药在此过程染菌的可能；

2）由于干燥器与粉碎机亦是垂直对接，因此粉体在转移至粉碎机中粉碎亦是不在环境中暴露，同样可规避原料药染菌；

3）粉碎后的物料通过垂直物流进入贮料仓待分装，分装称重系统被安装于手套箱内，手套箱的洁净环境为动态A级，对其分装的洁净度提供了较高的无菌保障水平；

4）由于灭菌后的内包材与物料一样亦不能在环境暴露，以免染菌，本发明将采用特制的干燥灭菌柜与手套箱进行无菌对接，进一步提高了内包材灭菌后转移的无菌保障水平。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。

图1为垂直物流系统结构示意图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。

在垂直物流系统中基于溶媒结晶原理无菌生产注射用拉氧头孢原料药的方法，具体包括以下步骤：

A 拉氧头孢钠的制备