[发明专利]一种新的BAPTA衍生物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种改良的BAPTA衍生物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。

背景技术

钙广泛分布于人体的细胞与体液中，对细胞的代谢和功能有重要的调节作用。钙不仅参与神经传导、递质释放、细胞分泌等短期过程，也参与细胞分化、增殖的长期反应，它广泛地影响着诸如神经元生长、轴突延长和突触强度等生理过程。钙是人体重要的元素成分之一，在体内以结合状态和离子状态Ca²⁺存在。但只有Ca²⁺才具有生理活性。体内Ca²⁺分为细胞内Ca²⁺和细胞外Ca²⁺+两种，其中，胞质钙作为第二信使对细胞各种生理活动具有广泛调控作用。

几乎所有的细胞类型都以某种方式依赖胞质Ca²⁺信号的产生，以调节细胞功能或引发具体反应。细胞溶质Ca²⁺信号控制广泛的细胞功能，从短期反应(例如收缩和分泌)至细胞生长和增殖的长期调节。通常这些信号涉及Ca²⁺从胞内钙池(例如内质网(ER))释放和Ca²⁺穿过质膜流入的一些组合。在一个实例中，细胞活化从激动剂(与表面膜受体结合)开始，所述激动剂通过G蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶合。PLC活化导致产生1,4,5一三磷酸肌醇(IP₃)，其进而使IP₃受体活化，引起Ca²⁺从ER中释放。然后ER Ca²⁺的下降发信号，以活化质膜钙池操纵的钙(SOC)通道。

一些有害因素可引起钙平衡系统功能失调，钙分布紊乱，导致细胞内钙浓度异常性升高，即钙超载。钙超载可引起线粒体内氧化磷酸化过程障碍，线粒体膜电位降低，组织ATP含量下降，以及胞浆内磷脂酶、蛋白酶等激活，可导致并促进细胞的不可逆性损伤。

细胞内钙超载时，Ca²⁺激活Ca²⁺依赖的磷脂酶，能引起膜磷脂的分解，在分解过程中产生游离脂肪酸、前列腺素、白三烯、溶血磷脂等，均对细胞产生毒害作用。Ca²⁺还可直接激活钙蛋白酶，促使作为细胞骨架成分的胞衬蛋白裂解，在Ca²⁺的刺激下，核支架蛋白酶使分离核中的纤层蛋白降解，从而直接损伤细胞。钙蛋白酶是各种细胞毒物质造成细胞死亡的重要中介，用线粒体抑制剂抗霉素A作用于近端肾小管细胞时，钙蛋白酶活性增加并引起外钙内流，接着钙蛋白酶从胞质中转移到细胞上，从而引起Cl^-内流和细胞溶解死亡。钙蛋白酶的激活在细胞损伤过程中发挥双重作用。起始的钙蛋白酶激活导致胞外Ca²⁺经硝苯地平敏感的钙通道内流，接着转移到胞膜上，引起Cl-内流和细胞死亡。

BAPTA，1，2-双2-氨基苯氧基-乙烷，是一种钙选择性螯合剂。它基本的螯合单位和EDTA类似，只是两个脂肪氮被芳香氮所替代。因此，BAPTA在生理pH下不会被质子化。BAPTA的pKa3为5.47，pKa4为6.36。这个特点显示了去质子化的步骤并不包含在Ca的螯合步骤中。由于不受质子的干扰，它的螯合率比EGTA要高很多。BAPTA-AM是BAPTA的乙酰甲酯衍生物，通过AM法，能被轻易负载到细胞中。BAPTA-AM对于细胞内钙离子的监控是非常有用的。但是，BAPTA-AM完全不溶于水，影响了其作为临床应用的药物制剂的研发和生产。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，提供一种改良的BAPTA衍生物、其制备方法及其医药用途。

本发明化合物的通式（I）如下：

其中n为1～7的整数

R表示单取代、双取代或三取代，取代基选自氢原子、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基、C₁～C₄的酰胺、C₁～C₄的烷氧羰基。

R₁、R₂为C₁～C₄的直链烷基或支链烷基，R₁、R₂相同或不同。

本发明优选以下化合物：