[发明专利]一种D-赖氨酸盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种D-赖氨酸盐酸盐的制备方法。

背景技术

赖氨酸及其盐酸盐是国内外积极开发、不断扩展其用途的一个氨基酸，目前已查阅到的资料显示，该产品主要应用作药物中间体，如应用于合成促黄体生成激素(LH)类似物的前体(Proc Natl Acad Sci USA,1989,86(16);6313-6317)，合成促性腺激素释放激素(GnRH)的高活性类似物。还有研究发现，用作临床药物，D-赖氨酸可有效降低体内的非酶糖化作用(Clinical Chemistry ,1989,35(3); 384-387)。D-赖氨酸的多聚体，是一种药物的良好载体(J Controlled Release,1989,10:89-96)。还有报道在抗菌肽CM15的分子中引入2～5个D-赖氨酸取代2～9位的氨基酸，可大大提高其抗菌活性，增加对巨噬细胞的细胞膜通透能力(Polymers 2011, 3; 2088-2106)。

根据已检索到的文献资料，D-赖氨酸的制备方法主要有：生物方法和化学方法两种，生物方法是采用微生物把经化学外消旋DL-赖氨酸的L-赖氨酸分解，再分离提取D-赖氨酸的方法，化学方法是采用手性酸拆分剂，与DL-赖氨酸反应生成非对映体盐，再分离提取D-赖氨酸的方法。

己报道的生物方法有利用丛毛单胞菌属含睾丸激素的IAM 1048，分解DL-赖氨酸的L-赖氨酸，而从DL-赖氨酸的混合液中获得36～38%的D-赖氨酸（Biotechnology Letters, 1997,19(3);245–249、Applied Microbiology and Biotechnology  1997，47(4);347–351）。还有报道以蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei) AS 1·1009中的赖氨酸脱羧酶(LDC)对DL-赖氨酸进行立体选择性生物转化，可从30g的DL-赖氨酸中获得8.5gD-赖氨酸（现代化工，2007，27(5);32-34）。报道采用化学手性酸拆分方法是以D-酒石酸为拆分剂，与DL-赖氨酸反应生成D-酒石酸D-赖氨酸非对映体盐，再经离子交换树脂分离酒石酸与D-赖氨酸而获得D-赖氨酸，报道可从50 g的DL-赖氨酸中获得31.5g（含D-赖氨酸35%）的D-酒石酸D-赖氨酸非对映体盐（氨基酸和生物资源，1999,21(3):30-31）。

采用生物法制备是以微生物分解DL-赖氨酸溶液中的L-赖氨酸为目标，在溶液中积累D-赖氨酸，再从溶液中分离提取D-赖氨酸。技术关键在微生物对L-赖氨酸的分解率，已报道的研究显示分解30gDL-赖氨酸的L-赖氨酸需10g湿菌体（酶活3510U），D-赖氨酸的回收率为理论量的56.6%。看来获取更高酶活力的菌体，提高对L-赖氨酸的分解率才可减少生产过程D-赖氨酸分离纯化的难度，提高D-赖氨酸的生产收率。从工业化生产评估，报道的生物方法L-赖氨酸的分解率比化学方法高，但此方法工艺过程需采用发酵法生产菌体，技术控制点比较多，相对投资比较大。

采用化学手性酸拆分法是以手性酸为拆分剂，与DL-赖氨酸反应生成非对映体盐，根据二种非对映体盐的溶解度不同，分离D-赖氨酸非对映体盐与L-赖氨酸非对映体盐，再分解D-赖氨酸非对映体盐，纯化提取D-赖氨酸。从工业化生产评估，此方法相对生物法工艺过程简单，建设投资较少，易于工业化生产应用，但依据报道资料比较，D-赖氨酸的生产收率相对生物法低。

目前已报道的两种生产方法均采用离子交换树脂分离DL-赖氨酸与D-赖氨酸或分解D-赖氨酸非对映体盐，因此对保护环境都没有贡献。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、易于工业化生产应用，又对环境保护有贡献的D-赖氨酸盐酸盐制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种 D-赖氨酸盐酸盐的制备方法，其包括依次进行的下列步骤：

a、取DL-赖氨酸水溶液，加入反应容器中，搅拌下升温至30～70℃，然后加入L-酒石酸反应，生成非对映体盐L-酒石酸D-赖氨酸沉淀，过滤分离沉淀，洗涤，得非对映体盐L-酒石酸D-赖氨酸，备用；