[发明专利]一种铜催化三组分偶联反应制备β-氨基酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种铜催化三组分偶联反应制备β-氨基酯的技术工艺。

背景技术

β-氨基酯及其脱保护产物β-氨基酸是重要的化学产品，具有广泛的生物医疗活性与功效。常规的合成手段需要经过多步才能获得氨基酸和氨基酯，涉及多次反应后处理，对资源浪费大且排放大量有机溶剂，不符合当前国家的节能减排要求。因此，利用多组分偶联反应，在单个反应容器里将多种原料偶联起来，一步形成数个新碳-碳键，可以简化反应流程，减少环境污染，对于实现清洁生产意义重大。

虽然国内外自六十年代就开始对有效的多组分偶联反应进行研究，但极少有高效率，适用性强的制备β-氨基酯的多组分偶联方法报道。多组分偶联方法广泛存在产率低，选择性低，副产物多的问题。Hooz等报道了一种三组分偶联的方法，但该反应体系可适用的底物类型较少，非对映选择性低。Mukaiyama等报道了另一种三组分偶联的方法，但该反应体系仅能适用于醛类底物，无法用于合成氨基酸和氨基酯。上述两种多组分偶联方法均存在适用面狭窄的问题，面对目前存在的问题，我们希望开一类新型的多组分偶联反应，使其具有产率高，选择性高，适应性宽等优点。

本发明以二价铜盐为催化剂，以硼烷，重氮脂，亚胺为原料，成功的实现了一系列三组分催化偶联反应，并拥有很好的非对映选择性和很高的产率。

发明内容

本发明的目的之一在于新型高效的铜催化的三组分偶联反应方法。

本发明的目的之二在于针对已有技术存在的缺点，提供一种反应催化剂价廉、条件温和、兼容多种类型底物的合成β-氨基酯的方法。

本发明成功的以数种二价铜盐，成功地三组分偶联反应的高效催化的催化了三组分偶联反应，提供了一种β-氨基酯的高效高产率合成的方法。本发明的具体技术方案如下：将0.005～0.10摩尔份的铜催化剂溶解在1～5mL的溶剂中，然后加入0.5～10摩尔份的硼烷，再接着加入0.5～10摩尔份的重氮酯，最后加入0.5～10摩尔份的亚胺进行反应，反应温度为20～40°C，反应时间为1～24h得到β-氨基酯。

进一步的，将0.005～0.10摩尔份的铜催化剂溶解在1～5mL的溶剂中，然后加入0.5～10摩尔份的硼烷，然后缓慢加入重氮酯，有大量氮气气泡冒出，待气泡停止之后，加入0.5～10摩尔份的亚胺进行反应。

优选的，所述重氮酯的滴加速度取5-20秒/滴。

优选的，所述硼烷和重氮酯加入量为1:1。

本发明中所述的铜催化剂包括：氯化铜，氟化铜，硝酸铜，硫酸铜或三氟甲磺酸铜中的一种。

所述的原料硼烷包括：苯基-9-硼二环[3.3.1]壬烷,4-甲氧基苯基-9-硼二环[3.3.1]壬烷，苯乙烯基-9-硼二环[3.3.1]壬烷，三苯基硼烷或三乙基硼烷中的一种。上述方法中硼烷优选苯基-9-硼二环[3.3.1]壬烷。

所述的原料亚胺包括：苯甲醛亚胺，4-甲氧基苯甲醛亚胺，4-氟苯甲醛亚胺，叔丁基亚胺或2-萘甲醛亚胺中的一种。溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，乙腈。所述的原料重氮酯包括：苯基重氮乙酸乙酯，苯基重氮乙酸甲酯，4-甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，4-氟苯基重氮乙酸甲酯，甲基重氮乙酸乙酯或乙基重氮乙酸乙酯中的一种。

同现有技术相比，本发明具有如下有益结果：

1、本发明利用三组分偶联反应合成β-氨基酸和氨基酯，与传统的方法相比，大幅提高了产率，减少了后处理的步数。

2、本发明对于β-氨基酸和氨基酯产物具有完全的产物选择性。

具体实施方式

实施例1

将0.5mmol的苯基-9-硼二环[3.3.1]壬烷和0.005mmol的三氟甲磺酸铜催化剂溶解在1mL的二氯甲烷之中，然后缓慢加入0.5mmol的苯基重氮酯，可以观察到大量氮气气泡冒出，气泡停止之后，加入0.5mmol的苯甲醛亚胺，在反应瓶内混合，保持在室温25°C，反应时间12h。上述反应式如下：

反应产物由层析柱分离，核磁共振氢谱检测纯度，β-氨基酯的转化率为85%，产物选择性为99%。

实施例2

将0.5mmol的三苯基硼烷和0.01mmol的硫酸铜催化剂溶解在2mL的甲苯之中，然后缓慢加入0.6mmol的苯基重氮酯，可以观察到大量氮气气泡冒出，气泡停止之后，加入0.6mmol的萘甲醛亚胺，在反应瓶内混合，保持在室温25°C，反应时间12h。上述反应式如下：