[发明专利]具改进的释放性且含有RIVAROXABAN的可口腔给药的固态药物给药剂型

说明书

本申请是申请号为200580048689.4申请的分案申请，申请号为200580048689.4申请的申请日是2005年12月13日。

本发明涉及一种可口腔给药的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改进的释放性的固态药物给药剂型，以及还涉及其的制备方法，其作为药剂的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗疾病的用途及其用于制备用以预防、辅助预防和/或治疗疾病的药剂的用途。

所谓释放性经改进的给药剂型，在本发明中要理解为是那些其活性成分释放性在服用后可根据时间、分布和/或胃肠道内的位置来进行调节的制剂，而这些象在使用传统的药剂(例如口服溶液或快速释放活性成分的固态给药剂型)时是不可能实现的。除了术语“改进的释放性”外，还会常常使用到可替代的另一些术语如“缓释的”、“延迟的”或“控制释放”。这些也同样包含于本发明的范围内。

为制备改进释放性的给药剂型，已知有各种不同的方法，参见例如B.Lippold的“Oral Controlled Release Products：Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment”Hrsg.U.Gundert-Remy und H.斯图加特，Wiss.Verl.-Ges.，1989，39-57。

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)是凝血因子Xa的可口腔给药的低分子量抑制剂，其可以用于预防、辅助预防和/或治疗各种血栓栓塞疾病(例如参见WO-A01/47919，其公开文本通过引入作为参考)。当下文提到活性物质(I)时，那么也包括5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的所有结晶改性体和非晶形式及其水合物、溶剂化物和共结晶体。

对于那些必须历经较长时间治疗的疾病或者为了长期预防疾病，人们希望将药物的服用频率尽可能保持在很小水平。这一点通过减少了不规则服用的缺陷，而不仅对于患者来说是较为舒适的，而且也提高了治疗可靠性(顺从性)。这种服用频率的理想降低，例如从每天服用两次降为每天一次，可以通过改进活性成分从给药剂型中的释放性而延长有治疗效果的血浆浓度来实现。

在服用了具有改进的活性成分释放性的给药剂型之后，还可以由于平滑了血浆水平曲线(最小化了所谓的峰-槽比)，也即由于避免了高的血浆活性成分浓度--其通常在服用了快速释放的药剂之后可以观察到--而减小了不理想的、与浓度峰值有关的副作用的产生。

特别是对于持续治疗或预防和辅助预防动脉和/或静脉血栓栓塞类疾病(例如深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞和肺栓塞)来说，优选要使用一种经由改进的活性成分释放性而能导致峰-槽比减小并实现一日一次服用的、如此形式的活性成分(I)。

在研制药剂时还要考虑活性成分(I)的物理-化学性质和生物学性质，例如相对较小的水溶性(约7mg/L；25℃)，结晶改性中活性成分(I)的约230℃的较高熔点--在结晶改性过程中活性成分(I)是根据WO01/47919的实施例44中所记载的途径而制得的--和约7小时的血浆半衰期。因此对于理想的-日一次的服用来说，需要使用特殊的盖仑药剂，它们能够在兼顾理化性质和生物学性质的通式经改进地释放出活性成分(I)。

在DE10355461中记载了一种含有亲水形式的活性成分(I)的给药剂型。优选是快速释放的片剂，且其根据利用设备2(桨式)的USP-释放法测得具有75％的Q值(30分钟)。

现已惊奇地发现，以特定的特意改进过的速率释放出活性成分(I)的给药剂型能够实现在血浆浓度相对恒定的条件下每日一次施药。

本发明内容是具有改进释放性的可口服给药的固态药物给药剂型，含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)，其特征在于，经过至少2和至多24小时的时间段，根据利用设备2(搅拌浆)的USP-释放法测得有80％的活性成分(I)(以规定的活性成分总量计)被释放出。

在本发明的一个优选实施方式中，根据利用设备2(搅拌浆)的USP-释放法测得在4至20个小时的时间段内有80％的活性成分(I)被释放出。