[发明专利]一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学领域，具体涉及一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物学上可接受的盐、立体异构体或其前药分子，其药物组合物，制备方法，以及其在制备治疗糖尿病及糖脂代谢紊乱的药物中的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病的药物的用途。上述化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能。

背景技术

众所周知，糖尿病是继肿瘤、心脑血管疾病后位列第三的严重威胁人类健康的慢性疾病。2011年世界卫生组织的报告指出全世界有3.66亿人罹患糖尿病。在我国，糖尿病患者总人数已超过9000万，并且每年还以350万至400万人的幅度递增。鉴于目前严峻的形势，开发新型治疗糖尿病的药物是非常有必要的。

糖尿病按照病因、临床表现和并发症的不同分为Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。Ⅰ型糖尿病的特征是缺乏胰岛素分泌能力，称为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），Ⅱ型糖尿病则是由于自身无法有效利用胰岛素造成，称为非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）。Ⅱ型糖尿病患者占全球糖尿病总数的90%以上。Ⅱ型糖尿病的糖尿病的发病机制复杂，其基本特征是骨骼肌、肝脏、脂肪等组织对胰岛素产生抵抗。病程早期患者胰岛β细胞可代偿性分泌胰岛素以抵消胰岛素作用的缺陷，从而维持机体正常的血糖水平。然而，随着病程的发展，胰岛β细胞胰岛素分泌功能不足，患者的代偿机制崩溃，导致机体血糖水平异常升高，进而产生体内糖脂代谢紊乱发生Ⅱ型糖尿病。

鉴于目前糖尿病的发病形势严峻，开发治疗糖尿病的药物迫在眉睫。目前针对糖尿病的新药研发主要集中在两方面。一方面，药物开发者期待在现有作用靶点的基础上寻找更加有效和低毒的新一代药物；另一方面是积极研究糖尿病的发病机制，寻找与糖尿病有关的新型靶点，并针对这些新靶点设计具有全新作用机制的、具有自主知识产权的新药。

GTP蛋白耦联受体40（GTP-binding protein coupling receptor40,GPR40)是一个七次跨膜受体。在胰岛中表达丰富，另外在肠道系统中也有所表达。现有的研究结果显示，这种跨膜受体可能与某些癌症、神经类疾病和代谢性疾病有关，尤其是糖尿病。研究发现，各种形式的游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）是GPR40的天然配体。FFA可以通过激活胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌。鉴于GPR40受体激动剂具有葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌的优势，使其成为治疗糖尿病的潜在靶点。

针对此靶标各大制药公司以及研究机构研究开发了多个系列的化合物。目前，已经报道进入临床的化合物有三个，其中日本TAKEDA公司的化合物TAK-875已经进入III期临床实验，

美国礼来公司的LY-2881835则在新加坡进入了I期临床实验，而日本tobacco公司的JTT-851也在日本进入了II期临床实验，但目前并没有公布所选取化合物的具体结构，而该公司的专利WO2009054479A1保护的化合物通式如下所示：

根据文献（Expert Opin.Ther.Pat.2009,19,237-264;Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1840-1845;Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,1298-1301;J.Med.Chem.2007,50,2807-2817.;Org.Process Res.Dev.2011,15,104-111.;ACS Med.Chem.Lett.2010,1,345-349.;J.Med.Chem.2008,51,7061-7064.;J.Med.Chem.2011,54,6691-6703.）报道，目前处于临床前研究阶段并且公布具体结构式的化合物如下所示：

发明内容

本发明涉及具有下面通式I所示结构的化合物，其与已报道化合物的结构明显不同。本发明的化合物具有显著的降血糖及调节糖脂代谢活性的功能，是一类新型GPR40激动剂。

本发明的一个目的是提供如下通式I所示的苯丙酸类化合物、或者其药学上可接受的盐、或其对映异构体、外消旋体及其混合物、或其立体异构体，或其前药分子。

本发明的另一个目的是提供了通式I所示的苯丙酸类化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自通式I所示的苯丙酸类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、外消旋体及其混合物、其立体异构体和其前药分子中的一种或多种和药学上可接受的辅料。