[发明专利]一种难溶性药物缓释颗粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释颗粒的制备方法。

背景技术

缓释制剂近年来有很大发展，缓释制剂与普通制剂相比，药物治疗作用持久，毒副作用低，用药次数减少，血药浓度平稳，可避免药物的血药浓度超过治疗范围，减少用药的总计量，可用最小剂量达到最大药效。

现有的骨架型缓释材料主要有亲水凝胶骨架、不溶性骨架和生物溶蚀性骨架。亲水凝胶骨架材料是指骨架材料遇水膨胀，形成凝胶屏蔽而控制药物释放的材料，大致分为四类：①天然胶类，如海藻酸钠、西黄蓍胶；②纤维素类，如羟丙甲纤维素、甲基纤维素；③非纤维素多糖，如壳聚糖、半乳糖等；④乙烯聚合物和丙烯酸树脂，如卡波普、聚乙烯醇等。不溶性骨架材料是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物等。胃肠液渗入骨架材料孔隙后，药物溶解并通过骨架中的孔道，缓慢向外扩散。整个药物的释放过程中，骨架几乎不变，最终随大便排出。生物溶蚀性骨架是指本身不溶解，但是在胃肠液环境下可逐渐溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类等，这类骨架材料在体内逐渐溶蚀，药物通过孔道扩散、骨架的溶蚀或二者结合的机制释放。

常用的不溶性骨架片制备方法为直接压片法，即将缓释材料粉末与药物混合直接压片。不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架，将药物溶解然后从骨架的孔隙中扩散出来。如中国专利CN102058553《阿昔洛韦缓释片》是将原料药与羟丙甲纤维素、微晶纤维素、乳糖等混合压成缓释片。

传统制备的缓释微丸一般由制备空白小丸、上药、包衣三步组成。即先制备空白小丸为母核，然后采用溶剂喷液或裹粉上药的方法将药物附着在空白小丸上，最后包一层缓释包衣层控制释放。如中国专利CN102188388《一种双氯酚酸钠缓释微丸制剂及其制备方法》是将药物溶解在乙醇中直接喷在空白小丸上然后干燥即得。中国专利CN102048680《一种含有扎托布洛芬的肠溶缓释制剂及其制备方法》是将基质熔融直接喷涂在晶体表面制得缓释制剂。但是现有方法制备的缓释制剂存在释药不持久、所用骨架材料单一和成本高的问题仍没有解决。

发明内容

本发明是要解决现有方法制备的缓释制剂释药不持久、所用骨架材料单一和成本高的问题，而提供一种难溶性药物缓释颗粒的制备方法。

本发明一种难溶性药物缓释颗粒的制备方法，按以下步骤进行：

一、制备溶液A：将壁材A加入水中，自然溶胀后在温度为80℃的条件下加热溶解形成溶液A，然后放置8h；其中所述的壁材A的质量与水的体积比为1g:(2～200)mL，所述的壁材A为带电荷的天然高分子材料；

二、制备溶液B：将壁材B加入水中，自然溶胀后在温度为50℃的条件下加热溶解形成溶液B，然后放置8h；其中所述的壁材B的质量与水的体积比为1g:(2～200)mL，所述的壁材B为带电荷的天然高分子材料，且所述的壁材B与步骤一中所述的壁材A带电荷相反；

三、制备混合溶液：将步骤二制备的溶液B加入到步骤一制备的溶液A中，在转速为800rpm的条件下搅拌10min，得到混合溶液；其中所述的步骤二制备的溶液B中所含有的壁材B的质量与步骤一制备的溶液A中所含有的壁材A的质量比为1:(0.1～10)；

四、制备空白颗粒悬浮液：将步骤三制备的混合溶液用酸度调节剂调节pH为3.8～4.2，在转速为800rpm的条件下搅拌30min得到复凝物混悬液，然后用水将复凝物混悬液稀释0.1倍～5倍，最后得到空白颗粒悬浮液；

五、制备空白颗粒：将步骤四制备的空白颗粒悬浮液冷却降温至10℃，加入固化剂固化0.5h～24h，抽滤，得到空白颗粒的滤饼；其中所述的固化剂与步骤一中所述的壁材A的质量比为1:(0.1～10)；

六、制备难溶性药物缓释颗粒粗产物：首先将难溶性药物溶于有机溶剂中，得到难溶性药物溶液，然后将步骤五制备的空白颗粒滤饼加入到难溶性药物溶液中，在转速为400rpm的条件下搅拌3h，得到难溶性药物缓释颗粒粗产物；其中所述的有机溶剂能与水互溶或部分互溶；所述的难溶性药物的质量与有机溶剂的体积比为1g:(1～50)mL；所述的步骤五制备的空白颗粒滤饼的质量与有机溶剂的体积比为1g:(0.5～10)mL；

七、过滤及干燥：将步骤六制备的难溶性药物缓释颗粒粗产物过滤，最后在室温条件下干燥8h，即得到难溶性药物缓释颗粒。

本发明先采用复凝聚的方法制备空白颗粒，再通过囊芯交换法使溶有难溶性药物的有机溶剂进入颗粒中，然后将所得缓释颗粒过滤后干燥，使有机溶剂挥发。