[发明专利]一种从高乌头植物根中提取高乌甲素的方法

说明书

技术领域

生物制药，植物提取物。

背景技术

高乌甲素(又称刺乌头碱,拉巴乌头碱,Lappa-conitine)系由毛茛科乌头属植物高乌头(AconitumSinomontanumNakai)根中提取的生物碱，临床使用上，将高乌甲素生物碱与氢溴酸合成，转为高乌甲素的氢溴酸盐。高乌甲素的氢溴酸盐为国内首创的非成瘾性镇痛新药,用于治疗中度以上疼痛。本品与哌替啶相比，镇痛效果相当，起效时间稍慢，而维持时间较长；镇痛作用为解热镇痛药氨基比林的7倍。本品还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿作用。

（1α,14α,16β）-20-乙基-1,14,16-三甲氧乌头烷-4，8，-9三醇4-[2-（乙酰氨基）苯甲酸酯] 氢溴酸盐一水化合物。

目前，有关高乌甲素的提取技术，基本上还是采用本行业对生物碱提取的通用技术，即有机溶剂加热回流提取法，有机溶剂冷浸提取法，酸浸提法，树脂吸附分离法，或辅以超声波、微波、超滤膜等现代提取分离手段。但万变不离其宗，对生物碱的提取分离，都得使用酸溶解，碱析晶，如发明专利 《高乌甲素及其氢溴酸高乌甲素制配工艺》公开号CN1817865，《拉巴乌头碱氢溴酸盐的制备方法》公开号CN1951922；《氢溴酸高乌甲素的制备方法》公开号CN1706831；都是采用本行业内的通用提取分离技术。然而这些通用的提取技术对高乌甲素的提取分离有个致命的缺陷，就是在碱析的过程中，高乌甲素的降解速度很快，特别是在有钠离子存在的醇溶液中，其脱乙酰基的速度更快。所以，在高乌甲素的生产过程中，高乌甲素脱掉N-位上的乙酰基，降解成了N-脱乙酰基高乌甲素，使高乌甲素的收率变低。文献资料天津大学硕士论文《甘肃高乌头有效部位的研究》（作者：吴延吉，指导教师：高瑞昶;张铁军）第四章高乌头有效部位的化学成分研究中（4．2．2）总生物碱的分离结果是得到N-去乙酰高乌甲素(N—deacetyllappaconitine)(264mg)、高乌甲素(1appaconitine)(56mg)，如此副产品N-去乙酰高乌甲素的产量是高乌甲素的5倍。我们在进行原料的大量分析研究中发现原料中的N-去乙酰高乌甲素含量其实是极低的，还不到高乌甲素的10%，而生产中分离出来的N-去乙酰高乌甲素是高乌甲素的5倍，说明其来源是高乌甲素的降解所致。从高乌头的原料分析中可知，高乌甲素平均含量在1.1%左右，而国内提取物生产行业中高乌甲素的平均提取得率在0.4%左右，提取收率只有36%左右，技经指数远低于一般生物的提取技术，主要原因就是在高乌头生产过程中，高乌头很容易发生降解，特别是在钠醇的环境中，最易脱掉N-位的乙酰基而转化成N-去乙酰高乌甲素。所以，目前高乌甲素的生产资源浪费大，收率很低，成本极高，造成用药价格贵，不能满足人民的用药需要。

    本发明是针对上述生产技术的缺陷，着重解决生产过程中高乌甲素降解问题，将提取过程中高乌甲素降解成N-脱乙酰基高乌甲素再进行乙酰基化合成，在N-位上接上乙酰基，使其再转化成高乌甲素。以提高高乌甲素的生产收率，降低生产成本。

发明内容

1、以本行业通用技术（醇热回流提取、酸浸泡提取、酸溶碱析、有机溶剂萃取或树脂层析分离等等技术），从高乌头根中提取乌头类总生物碱，生产过程中己有大量的高乌甲素脱去了N-位上的乙酰基，降解成了N-脱乙酰基高乌甲素，总生物碱中N-脱乙酰基高甲素含量己大增，此后在分离纯化时注意不要将N-脱乙酰基高乌甲素作为杂质分离除掉，而要进一步提取回收。高乌甲素是弱生物碱，在N-位脱去乙酰基后，N-裸露后，碱性增强。所以在后续的提取分离过程中可以利用不同的PH值分段提取分离不同性质的高乌头类生物碱。

  2、将总生物碱溶于酸（盐酸、硫酸、硝酸等），过滤除去酸不溶液物，过滤用碱（氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠等等）调整PH值至7.5-8.0之间，析出含有高乌甲素及小部分N-脱乙酰基高乌甲素等结构类似的生物碱粗品。过滤得粗品和滤液。

  3、将2项的滤液，用烧碱（或氯水）调PH至12-13后，过滤，除去沉淀（其它生物碱杂质），滤液用氯仿萃取二遍，回收氯仿得高含量N-脱乙酰基高乌甲素的粗品。

  4、将上述2、3项所得粗品合并溶于氯仿（或丙酮、乙酸乙酯等非极性）等有机溶剂，过氧化铝柱，得无色澄清溶液，此时，溶剂中N-脱乙酰基高乌甲素和高乌甲素两组分之和的含量己达98%以上。