[发明专利]一种制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备精细化工原料、医药中间体2-甲基苯并噻唑衍生物的方法，尤其涉及一种由2-氨基苯硫酚卤化物制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法。

背景技术

目前，苯并噻唑类衍生物广泛应用于农药、医药等领域。其修饰产物2-甲基苯并噻唑衍生物是医药、染料、颜料、农药的重要中间体，该类化合物的合成一直受到人们的高度关注。李焱等[李焱等，有机化学. 2006, 26(6): 878-884]对国内外2-取代苯并噻唑的合成进展进行了较为详细的描述，以2-甲基-5-氯苯并噻唑为例，主要有下述合成方法。

(1) [JACS. 1931, 53: 2654-2657]报道了一种合成2-甲基-5-氯苯并噻唑的方法。该方法是2-氨基-4-氯苯硫酚为原料，以吡啶为催化剂，先合成2-甲基-5-氯-2,3-二氢苯并噻唑，然后在FeCl₃存在下生成2-甲基-5-氯苯并噻唑：

该合成方法需使用乙醛和吡啶，实际生产中容易造成大气气味污染，破坏生态环境，脱氢反应收率不高。

(2) [Chemistry Letters. 1987, 5: 839-840]报道了以5-氯-2-碘苯胺和氧化钙为原料，以DMF为溶剂，在复合贵金属催化剂存在下与硫代乙酰胺缩合生成2-甲基-5-氯苯并噻唑，典型的化学反应方程式如下：

此制备方法收率97%，但反应使用5-氯-2-碘苯胺原料和贵金属(Ph₂P)2-ferrocene、[Pd₂(dba)₃]·CHCl₃作为催化剂，材料成本高，不易于实现工业化生产。

(3) [JACS. 2010, 132(40): 14076-14078]和[Organic Letters. 2011, 13(18): 4974-4976]报道了以2-甲基-5-三氟甲磺酰基苯并噻唑为原料，在贵金属催化剂下制备2-甲基-5-氯苯并噻唑：

该反应同样使用了昂贵的原料2-甲基-5-三氟甲磺酰基苯并噻唑和贵金属催化剂Pd₂(dba)₃，材料成本高，难以应用于工业化生产。

(4) [Tetrahedron. 2003, 59(26): 4851-4856]报道了采用对氯异硫腈酸酯和2-甲基-2-苯乙基-1,3-二氧六环-4,6-二酮为原料，制备2-甲基-5-氯苯并噻唑：

此方法所用的原料2-甲基-2-苯乙基-1,3-二氧六环-4,6-二酮不易得到，难以工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有工业应用价值的制备2-甲基苯并噻唑衍生物的方法。

本发明通过以2-氨基苯硫酚卤化物和醋酐为原料，在一定条件下实现一步酰化缩合生成2-甲基苯并噻唑衍生物，依次包括下列步骤：

A．在冰醋酸反应体系中加入醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物，于80—200℃反应后，降至室温，过滤；

B．将滤液降温至0—5℃，缓慢滴加质量浓度1—20%的氢氧化钠水溶液，调至体系pH=7.0±0.5；

C．用有机溶剂萃取，蒸馏除去有机溶剂得2-甲基苯并噻唑衍生物。

本发明中，2-氨基苯硫酚卤化物的结构式为：

、、或者，式中X=Cl或Br。

本发明可由如下反应原理表征：

（A）                                 （B）                                              （C）

式中X=Cl，Br，化合物（A）和（B）中，X为苯环上3、4、5或6号位取代基，形成的产物（C）中，X为苯环上相应的4、5、6或7号位取代基。

本发明中，醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物摩尔比优选为0.8—2.0︰1。

醋酸酐和2-氨基苯硫酚卤化物的反应温度优选为110—150℃，反应时间优选为0.5—2.0小时。

氢氧化钠水溶液的质量浓度优选为2—10%。

用于萃取的有机溶剂是常温常压下为液态的有机物，优选的是二氯甲烷、苯、乙醚或者己烷。

与现有技术相比，本发明工艺操作简单易行，不使用催化剂，生产成本低、效率高反应周期短，耗能少，因此本发明可实现工业化规模生产，有机溶剂可重复使用，减少环境污染。

具体实施方式