[发明专利]一种沙格列汀中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种沙格列汀中间体的制备方法。

背景技术

沙格列汀（Saxagliptin）是一种二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂，是美国百时美施贵宝制药公司开发的用于治疗成人的II型糖尿病的药物，其结构式如下：

Saxagliptin

通常情况下，沙格列汀由下述的式M与式N化合物进行缩合反应，如美国专利文献US7223573中公布的方法：缩合产物经脱水，脱保护基反应得到沙格列汀，

其中式N结构化合物目前主要的合成方法如下：

路线一：

此路线为授权公告号为CN1213028的中国专利中提供的方法，该方法合成过程中使用的SuperHyride还原，条件极其苛刻，反应温度为-50℃，LiEt₃NBH易燃，消除反应使用三氟乙酸酐价格昂贵，腐蚀性强，反应收率低，采用的Simmons-Smith环丙烷化反应中需要使用试剂二乙基锌，需要无水无氧操作。

路线二：

此路线为公开号为CN1791401的中国专利中提供的方法，该方法同样采用了不适合工业上放大生产的Simmons-Smith环丙烷化反应。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明提供了如下技术方案：

一种具有如下式I结构的化合物：

其中M为氢或醚类羟基保护基；

R₁和R₂各自独立地为H或CH₃，并且R₁，R₂中至少有一个为H。

优选的，所述醚类羟基保护基为硅醚类，如：三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基；甲基醚类，如：甲氧基甲基，苄氧基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基；乙基醚类，如：1-乙氧基乙基，叔丁基；苄基类，如：苄基，对甲氧基苄基。

当M为氢时，该化合物由具有下列式d化合物进行表示：

所述的式d化合物由具有下列式c结构的化合物与甲酸乙酯或甲酸甲酯进行反应制备得到，

所述的式c化合物由2-氨基-4-烯-1-戊醇和和具有下列式m结构的化合物进行反应后，在还原剂作用下制备得到，

其中R为H或CH₃。

一种具有下列式I结构的化合物的制备方法：

其中M为醚类羟基保护基；

R₁和R₂的定义与上述定义相同。

由所述的式d化合物与醚类羟基保护基试剂进行反应制备得到。

进一步的，所述的式I化合物在Kulinkovich反应条件下，如四异丙醇钛和环戊基氯化镁或异丙基氯化镁的作用下得到具有下列式f结构的化合物，

进一步的，所述的式f化合物在酸或四正丁基氟化铵进行反应后，在钯碳作用下得到具有下列式g结构的化合物，

进一步的，所述的式g化合物与二碳酸二叔丁酯作用，得到具有下列式h结构的化合物，

进一步的，所述的式h化合物可制备得到具有下列式k结构的化合物，

具体制备方法可以参照Angewandte Chemie,International Edition in English，36(17),1881-1884,1997，WO 2004052850和CN1791401中提供的方法。

本发明中给出的沙格列汀中间体的制备方法，具有的有益效果为：本发明所提供的式I化合物其中携带的双键和甲酰基为Kulinkovich反应所需要的必备基团。本发明巧妙的使用了分子内Kulinkovich环丙烷化，所使用的Ti(O-iPr)₄或ClTi(Oi-Pr)₃和格式试剂如环戊基氯化镁或异丙基氯化镁均是工业上易得的，并且价格便宜，反应条件温和，仅需0°C或室温，反应收率也较高，因此此发明路线适合工业化生产。

具体实施方式

实施例1：S-2-苄胺基-戊-4-烯-1-醇