[发明专利]尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法。

背景技术

尼莫地平（Nimodipine）是第二代钙离子拮抗剂，可以选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。临床常用于缺血性脑血管病，蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、脑中风和偏头疼等症，还可改善记忆力等。

尼莫地平是一种溶于乙醇、乙醚等有机溶媒而不溶于水的难溶性药物。且其存在严重的肝脏首过效应，口服生物利用度低。目前临床上广泛使用的是其注射液,注射液中含有大量的乙醇（20-25%），乙醇对血管有刺激性而易产生静脉炎。同时该制剂在临床应用时，存在浓度低（0.2mg/ml），用葡萄糖或生理盐水稀释后易析出结晶，影响用药的安全和有效性，为了防止稀释后的结晶析出，德国bayer公司采用三通阀在线混合后立即输液，这无疑提高了使用成本和操作难度，且其滴注速度和剂量不易控制。因此开发高效、低毒和稳定的尼莫地平新剂型，具有重要的意义。

纳米混悬剂是一种新的给药剂型，就是以表面活性剂或聚合物为稳定剂，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成的稳定胶体分散体系。纳米混悬剂增大了药物的比表面积，能显著提高药物的溶出速率和生物利用度；此外，由于纳米结晶粒径极小，还能增加与黏膜的黏附性，延长药物在体内的滞留时间而提高药物的生物利用度。不论是难溶于水的药物，还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过该方法制备得到相应的纳米结晶。纳米结晶是一种制剂中间体，可直接制备成注射剂、滴眼剂或喷雾剂，也可通过喷雾干燥、冷冻干燥或流化床技术形成复合纳米结晶粉末，进一步制备适合口服的剂型。

目前纳米混悬剂的制备方法主要有沉淀法、高压均质法和研磨法。沉淀法因需要筛选合适的有机溶剂、过程不易控制以及有机溶剂残留等问题而限制了其使用；高压均质法避免了有机溶剂的加入，但其均质化周期长、设备能耗高、易磨损等缺点，在工业上应用的不是很广泛；研磨法适用范围广，制备的纳米颗粒粒径小，分布范围窄，制备过程简单，且易于大规模工业化生产，因此有很大的发展空间。

本发明的目的在于提供一种尼莫地平纳米混悬剂及其制备方法，其能够有效地制备尼莫地平纳米混悬剂，制备的纳米颗粒粒径小、分布范围窄，成本低，能够适合于大规模工业化生产。

发明内容

本发明的发明人对尼莫地平纳米混悬剂的处方其制备工艺进行了深入的研究，发现使用合适的尼莫地平纳米混悬剂用的稳定剂和制备方法，同时采用任选的喷雾干燥技术可有效地制备尼莫地平纳米混悬剂。

本发明一方面提供了一种尼莫地平纳米混悬剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：

（1）将尼莫地平原料药进行粉碎；

（2）将泊洛沙姆和羟丙甲纤维素溶解于溶剂中，然后缓慢加入粉碎的尼莫地平原料药得到初混悬液；

（3）将初混悬液进行研磨，得纳米混悬剂。

在本发明的一个优选实例中，所述粉碎方法选自气流粉碎、球磨、机械粉碎及其组合；优选地，粉碎后物料的平均粒径在5μm以下；更优选地，粉碎后物料的平均粒径在0.1-5μm的范围内，较好在0.5-4μm的范围内，更好在1-3μm的范围内。

在本发明的一个优选实例中，所述溶剂的用量为泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量的10-1000倍，更好为50-800倍，最好为100-700倍。

在本发明的一个优选实例中，泊洛沙姆和羟丙甲纤维素之间的重量比为50：1-1：50，优选为20：1－1：20，更优选为10：1－1：10，最优选为5：1－1：5。

在本发明的一个优选实例中，以所述泊洛沙姆和羟丙甲纤维素总重量为1重量份计，所述尼莫地平原料药的用量0.01-5重量份，优选为0.05-2重量份，更优选为0.1-1.5重量份，最优选为0.15-1重量份。

在本发明的一个优选实例中，所述研磨条件为2000-5000RPM，磨粒粒径为0.01-1mm；优选为2500-5000RPM，磨粒粒径为0.05-0.5mm；更优选为3500-5000RPM，磨粒粒径为0.08-0.2mm；最优选为4500RPM，磨粒粒径为0.1mm。

在本发明的一个优选实例中，所述方法还包括如下步骤：将尼莫地平纳米混悬剂进行喷雾干燥，得到尼莫地平纳米结晶粉末。

本发明还提供了一种尼莫地平纳米混悬剂，其由本发明的方法制备得到。

本发明还提供了一种尼莫地平纳米结晶干燥粉末，其由本发明的尼莫地平纳米混悬剂制备得到。