[发明专利]一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物、药物载体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚合物技术领域，尤其涉及一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物、药物载体及其制备方法。 

背景技术

中空介孔纳米硅球（HMS）是以聚苯乙烯球为模板制成的具有空心内核以及介孔二氧化硅外壳的三维立体结构。由于二氧化硅本身生物相容性和化学稳定性较好，并且硅球的空心内核可以在很大程度上提高药物的负载量，外围丰富的介孔孔道可以作为药物释放的通道，因此，近年来中空介孔纳米硅球也被用来负载一些疏水性抗肿瘤药物。但是，不加修饰的中空介孔纳米硅球无法实现药物对肿瘤细胞或病灶部位的靶向输送以及进入细胞之后的控制释放，因此，现有技术通过物理或者化学的方法对中空介孔纳米硅球进行表面修饰，赋予该纳米载体以肿瘤靶向性、可控释放性能以及细胞成像功能等，利于其在药物负载领域的应用。 

为了能够实现药物在载体上的可控释放，现有技术研究了多种环境响应型两亲性聚合物，将其对中空硅球进行修饰，得到具有可控释放性能的药物载体。环境响应型两亲性聚合物能够在外部环境刺激下，如pH值、温度或光照等条件下，发生断裂或者亲水-疏水平衡转化的一类聚合物，其中，利用含有光响应基团的两亲性聚合物自组装成胶束并用于抗肿瘤药物的靶向输送，可以通过外部光照精确控制药物释放的时间和部位。目前，大部分的光响应基团都需要在紫外光的刺激下才能发生断裂或者亲水-疏水平衡转化，例如，偶氮苯体系。但是由于紫外光的能量较高，会对生物体内的一些正常细胞或组织造成损害，而且紫外光在生物体内的穿透性也不是很理想，因此此类聚合物在临床上的应用受到限制。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物、药物载体及其制备方法，本发明将得到的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物与经长烷基链和罗丹明B修饰的中空硅球通过π-π物理作用与光敏剂复合，得到药物载体。本发明提供的药物载体具有较好的可见 光响应性，有利于药物载体在抗肿瘤药物控制释放方面的应用。而且，本发明提供的药物载体具有较高的载药量，对于叶酸受体高表达的肿瘤细胞具有较强的靶向富集作用。 

本发明提供了一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物，具有式（I）所示结构： 

式（I）； 

其中，R为碳原子数大于8的长链烷基； 

FA为叶酸； 

x、y和z为自然数，1<x<5，3<y<15，1<z<3。 

优选的，所述R为碳原子数大于且8小于20的长链烷基。 

优选的，所述R为碳原子数大于等于10且小于20的长链烷基。 

本发明提供了一种具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤： 

将蒽醌、3-碘-1-丙醇和连二亚硫酸钠在溶剂中进行反应，得到第一化合物； 

将所述第一化合物与长链烷基酰氯在有机溶剂中反应，然后将得到的反应产物继续与甲基丙烯酰氯进行反应，得到疏水化合物，所述长链烷基酰氯中的长链烷基的碳原子数大于8； 

将所述疏水化合物、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸盐和甲基丙烯酸羟乙酯在有机溶剂中进行可逆加成-断裂链转移聚合反应，得到两亲性聚合物； 

将所述两亲性聚合物与硫氰酸酯修饰的叶酸进行反应，得到具有式（I）所示结构的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物； 

式（I）； 

其中，R为碳原子数大于8的长链烷基； 

FA为叶酸； 

x、y和z为自然数，1<x<5，3<y<15，1<z<3。 

优选的，所述蒽醌、3-碘-1-丙醇以和连二亚硫酸钠的质量比为1:（1～5）:（1～5）。 

优选的，所述第一化合物、长链烷基酰氯与甲基丙烯酰氯的质量比为（1～5）:1:（0.5～4）。 

优选的，所述4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、甲基丙烯酸羟乙酯、N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酸盐和疏水化合物的质量比为1:（0.1～3）:（35～70）:（200～250）。 

本发明提供了一种复合纳米药物载体，包括经长链烷基和罗丹明B修饰的中空硅球、可见光光敏剂和上述技术方案所述的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物或上述技术方案所述方法制备得到的具有肿瘤靶向性及可见光降解性的两亲性聚合物。 

优选的，所述可见光光敏剂为曙红或卟啉。