[发明专利]他汀类药物与5-甲基四氢叶酸的组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有他汀类调脂药物和5-甲基四氢叶酸的组合物，及其在制备治疗高脂血症或血脂异常相关疾病中的用途。本发明属于药学领域。 

背景技术

他汀类调脂药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。经口服吸收后，他汀类药物的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶-羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低，其降低TC能力为20～30％，降低LDL-C能力为30～35％，中度降低血清甘油三酯(TG)水平和增高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。流行病学研究证实，TC水平的升高和冠心病死亡的危险度成正相关：TC＜5.2mmol/L患者冠心病患病率为4.8％，而TC＞5.2mmol/L患者为10.7％，较前者高一倍。因此，有效降低血脂(尤其是胆固醇)可延缓甚或逆转动脉粥样硬化、预防冠心病。常见的他汀类药物有：阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、美伐他汀(mevastatin)等。 

他汀类药物使用中最常见的不良反应是引起肝转氨酶升高，其发生率约为0.5～2.0％。不同的他汀类药物引起肝酶轻度升高的发生率相似，且呈剂量依赖性，发生机制和临床意义并不明确。随着他汀类调脂药物剂量的增加，不良反应的危险性也随之上升，大剂量他汀治疗会导致许多患者的肝酶水平超过正常上限的3倍以上。比如当阿托伐他汀的剂量由40mg增加至80mg时，转氨酶水平超过正常上限3倍以上的患者比例由0.6％上升至2.3％。肌病是他汀类药物引起的少见但严重的不良反应，发生率约1‰，依次表现为肌痛、肌炎直至横纹肌溶解。他汀类药物引起肌肉症状或肌病是呈剂量依赖性的，减少用药剂量，患者肌痛症状和肌酶升高能显著减轻或消失。 

血脂代谢异常对大多数患者来说，是伴随终身的疾病，需要长期服用药物。对于冠心病高危人群和极高危人群，需要他汀的强化治疗，而低密度脂蛋白的降低与他汀类药物呈剂量依赖性。这无疑会使更多的患者必须接受大剂量他汀的治疗，甚至联合其它调脂药物，这些都增加了患者出现转氨酶升高和肌病等风险。 

目前临床上解决他汀类药物副作用的主要办法是减少他汀药物的用量或停药。现有的他汀类药物组合物，如“含有瑞舒伐他汀或匹伐他汀和B族维生素的药物组合物”(授权公告号CN100502870C)，“含阿托伐他汀的降血脂组合物及其用途”(授权公告号CN1274302C)等也是通过减少他汀药物用量达到降低副作用的风险，但需要大剂量和/或长期应用他汀类药物时所带来的副作用问题目前尚无有效解决办法。 

5-甲基四氢叶酸(L-甲基叶酸，5-MTHF)是叶酸在体内的活化形式，参与人、动物和植物细胞中一些重要的生化合成反应，特别是甲基化反应(一碳单位循环)和DNA合成后的修饰。5-甲基四氢叶酸的钙盐作为药物可用作叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等)的解毒剂；用于预防甲氨蝶呤过量或大剂量治疗所引起的严重毒性作用；也可用于叶酸缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血的治疗；与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗晚期结肠癌、直肠癌；预防和治疗阿尔茨海默病(老年痴呆症)。另外，每日补充400或800μg的5-甲基四氢叶酸盐或相应的叶酸，可以增加肌肉蛋白质的合成，并且增进肌肉力度和围度，这对于预防和治疗肌痛、肌病等具有一定的意义。 

5-甲基四氢叶酸用于预防和治疗肝功异常相关疾病，特别是与他汀类药物组合用于治疗和预防长期和/或大剂量应用他汀类药物导致转氨酶升高、肌病等的副作用，尚无相关报道。 

发明内容

本发明的目的是克服他汀类调脂药物临床应用存在的不足，提供一种更为高效安全调节血脂的药物组合物，这种高效体现在调节血脂方面的协同增效作用，安全体现在降低他汀类药物大剂量和/或长期应用所导致的转氨酶升高、肌病等副作用。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 

一种药物组合物，包括： 

(1)0.1mg～100mg他汀类调脂药物及其活性药用前体、活性代谢产物、盐类或酯类中的一种； 

(2)0.1mg～5mg的5-甲基四氢叶酸及其盐类中的一种；