[发明专利]鬼臼毒素晶X型物质及制备方法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及发现了鬼臼毒素在固体状态下存在的一种晶X型固体物质状态形式；涉及发明了晶X型样品的制备方法。本发明还涉及利用鬼臼毒素晶型物质作为活性成分在制备防治各种疣疾、肿瘤、角化病及皮肤癌疾病药物中的应用。

背景技术

鬼臼毒素化合物（化学名：5R-5,8,8a,9-四氢-9-羟-5-(3,4,5-三甲氧苯基)呋喃(3′,4′:6,7)萘并-[2,3-d]-1,3-间二氧杂环烯-6(5aH)-酮，英文名：Podophyllotoxin）分子结构式如下：

在国外期刊《J.ChemSoc,Perkin Trans2》中记载了K.V.Andersen等人发表的文章”Inclusion Complexes with Podophyllotoxin,Structural Characterization and Chiral Recognition”^[1]，其中涉及了鬼臼毒素六种溶剂合物的晶体结构和制备方法，其六种溶剂合物晶体结构数据同时被剑桥晶体学数据库收录。与本发明的无溶剂晶型物质状态不同。

在国外期刊《J.Org.Chem.》中记载了A.W.Schrecher等人发表”Components of Podophyllin.XVIII.Polymorphic Modifications of Podophyllotoxin”^[2]，其中涉及了鬼臼毒素四种晶型状态的熔点、红外表征及其制备方法。其中3种为含有溶剂和结晶水的晶型，1种无水晶型熔点范围183～184℃。其中无水晶型与本专利申请的晶X型熔点156～157℃不同，可确认为不同晶型物质状态。

在中国期刊《中药材》中记载了杨光义等人发表的文章“八角莲中鬼臼毒素分离纯化与含量测定”^[3]，其中涉及了鬼臼毒素分离纯化方法，最后用苯:乙醇混合溶剂重结晶得到了鬼臼毒素晶型样品中同时含有结晶水和苯的结晶溶剂合物。与本发明的无溶剂晶型物质状态不同。

在中国期刊《精细化工》中记载了温普红发表的文章“高纯度鬼臼毒素制备新工艺”^[4]，其中涉及了鬼臼毒素分离纯化方法，用苯:乙醇混合溶剂重结晶，得到了鬼臼毒素的溶剂合物，最后在125°C加热2小时变成鬼臼毒素纯品。经研究发现该方法制备的无水鬼臼毒素熔点值为183～184℃，与本专利申请的晶X型熔点值156～157℃不同，可确认为不同晶型物质状态。

在中国专利CN1099031A（公开号）中记载了H.F.Hansen等发明的“制备纯净鬼臼毒素的方法”^[5]，其中涉及通过鬼臼毒素水合物或溶剂合物制备纯净无水鬼臼毒素的方法，其无水鬼臼毒素熔点范围183～184℃，与本专利申请的晶X型熔点值156～157℃不同，可确认为不同晶型物质状态。

在中国专利CN101108852A（公开号）中记载了王晓玲发明的“一种鬼臼毒素提取分离新工艺”^[6]，其中涉及从植物中提取分离鬼臼毒素的方法，最后通过苯乙醇进行重结晶，得到鬼臼毒素与苯的溶剂合物，再加热分解得到无水鬼臼毒素。经研究发现该方法制备的无水鬼臼毒素熔点值为183～184℃，与本专利申请的晶X型熔点值156～157℃不同，可确认为不同晶型物质状态。

在美国专利US5315016（公开号）中记载了H.F.Hansen发明的“Process for preparing pure podophyllotoxin”^[7]，其中涉及通过鬼臼毒素水合物或溶剂合物制备纯净无水鬼臼毒素的方法。为中国专利CN1099031A（公开号）的同族专利。其无水鬼臼毒素熔点范围183～184℃，与本专利申请的晶X型熔点值156～157℃不同，可确认为不同晶型物质状态。

在世界专利WO94/09008（公开号）中记载了H.F.Hansen发明的“Process for preparing pure podophyllotoxin”^[8]，其中涉及通过鬼臼毒素水合物或溶剂合物制备纯净无水鬼臼毒素的方法，其无水鬼臼毒素熔点范围183～184℃，与本专利申请的晶X型熔点值156～157℃不同，可确认为不同晶型物质状态。