[发明专利]一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法。

背景技术

氢溴酸依立曲坦(Eletriptan Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化学名为(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氢溴酸盐，分子式为C₂₂H₂₆N₂O₂S.HBr，结构式如下：

美国专利US5545644、US5607951公开了依立曲坦及其制备方法，国际专利WO0250063公开了依立曲坦的改良制备方法。

国际专利WO9606842公开了氢溴酸依立曲坦、α晶型及其制备方法，其α晶型已作为治疗偏头痛的药物上市。该发明公开了两种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法，一种方法：以48%氢溴酸处理依立曲坦的丙酮溶液，浓缩反应液，得油状物用异丙醇结晶；另一种方法：以62%氢溴酸处理依立曲坦的丙酮溶液，搅拌成浆，加热回流后再冷却析晶。大规模制备时，第二种方法的收率仅为73%。

国际专利WO2005007649公开了α晶型氢溴酸依立曲坦的改良制备方法，具体步骤为：用氢溴酸处理依立曲坦的2-丁酮溶液，浆料经共沸蒸馏除水(必要时经甲苯共沸)，得α晶型产品，收率为95%。

为更好的满足全球制药需要，开发高收率和低成本的方法具有较高的商业实用价值，因此有必要寻求操作简便、工艺稳定及收率高的α晶型氢溴酸依立曲坦制备方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的α晶型氢溴酸依立曲坦制备方法收率不高、操作复杂等缺陷，提供了一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法及纯化方法。本发明的α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法操作简单、收率高，工艺稳定，适合工业化生产；本发明的纯化方法可以有效提高产品纯度，且收率较高。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供了一种α晶型氢溴酸依立曲坦的制备方法，其采用下述方法中的任一种：

方法一：将β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物，溶于醇类混合溶剂中，加热回流，析晶，即可；所述的醇类混合溶剂为溶剂A与溶剂B的混合溶剂，溶剂A为甲醇和/或乙醇，溶剂B为异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种；

方法二：在醇类溶剂中，将溴化氢与依立曲坦反应，析晶，即可。

本发明的方法一中，所述的溶剂A与溶剂B的体积比较佳地为（1:5）～（1:15），更佳地为1:10。

本发明的方法一中，所述的醇类混合溶剂与β晶型氢溴酸依立曲坦和/或氢溴酸依立曲坦一水合物的体积质量比较佳地为10～40mL/g，更佳地为25mL/g。

本发明的方法一中，所述的加热回流的温度较佳地为80～140℃。所述的加热回流的时间较佳地为以混合液澄清为止。

本发明的方法一中，所述的析晶较佳地为冷却析晶。所述的冷却析晶可以为自然冷却析晶。所述的析晶的温度较佳地为10～30℃，此处的析晶的温度通常情况下为环境温度。

本发明的方法一中，所述的析晶结束后还可进行常规的后处理，以得到本发明的较纯净的α晶型氢溴酸依立曲坦。所述的后处理优选包括下列步骤：过滤，洗涤，干燥。所述的洗涤较佳地为采用溶剂B进行洗涤。

本发明的方法二中，所述的依立曲坦可为本领域常用的依立曲坦商品，其HPLC纯度一般大于98%。

本发明的方法二中，所述的溴化氢较佳地以溴化氢溶液形式存在，所述的溴化氢溶液较佳地为溴化氢水溶液和/或溴化氢醋酸溶液，更佳地为质量浓度为34%～62%的溴化氢水溶液和/或质量浓度为34%～48%的溴化氢醋酸溶液。所述的溴化氢溶液中的溴化氢与所述的依立曲坦的摩尔比较佳地为（0.95:1）～（1.20:1），更佳地为1.1:1。

其中，所述的溴化氢溶液的加入方式较佳地为将溴化氢溶液滴加入依立曲坦与醇类溶剂的混合液中，滴加速率较佳地控制在0.5～2秒/滴。所述的依立曲坦与醇类溶剂的混合液的温度较佳地为0～35℃，更佳地为20～30℃。

本发明的方法二中，所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇和戊醇中的一种或多种，更佳地为异丙醇。

本发明的方法二中，所述的醇类溶剂与依立曲坦的体积质量比较佳地为5～20mL/g，更佳地为8mL/g。