[发明专利]具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架及其制备方法，属于骨组织工程支架与药物缓释领域。

背景技术

研制合适的支架材料来治疗骨缺损疾病一直是骨组织工程学研究的一个热点课题。作为骨组织工程的关键要素之一，理想的三维支架要求有合适的孔径尺寸、高的孔隙率和高度贯通的孔隙结构，以利于氧分、营养物质与代谢产物的交换，为细胞的大量种植和增殖、细胞外基质的分泌、以及血管和神经的内生长提供空间和环境。

将骨组织工程支架材料植入缺损部位时，首要问题就是面临着炎症甚至是骨髓炎、骨坏死和败血症等并发症的风险。最理想的方法是能够在患病部位进行局部给药，这样既能够保证患病部位有足够的药物而且能持续给药，同时又尽量避免影响其他正常的组织。因此，集骨修复与药物缓释二者相结合的三维多孔支架引起了越来越多科研工作者的关注。

针对上述目的，目前人工合成支架材料的研究集中于生物陶瓷和聚合物两类。生物陶瓷类支架(如羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP))用于局部药物缓释的缺陷在于：由于这类支架一般采取传统的浸渍的方式将药物负载于支架上，因此药物释放规律很难得到调控。而聚合物支架(如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL))尽管能通过聚合物自身的降解来调控药物的释放，但是聚合物难以在体内与骨组织直接键合，且亲水性较差，不利于细胞粘附；降解较慢，且降解产物为酸性物质，这对细胞的成长不利；力学强度也较低。为克服以上缺点，主要采取将聚合物与生物陶瓷材料复合的方法。

在支架制备的工艺上，快速原型技术(又称自由成型制造，Rapid Prototyping,简称RP技术)与气体发泡、相分离、粒子析出和溶液浇注等这些支架制备的传统工艺方法相比，在骨组织工程支架的制备上RP技术表现出无法比拟的独特优势，它能够对支架的孔尺寸、孔隙几何形状、孔的互联性、孔的空间分布以及支架内部通道的结构进行比较精确地控制，因此将快速原型技术用来制备三维多孔骨组织工程支架得到了越来越多的研究。但是，结合快速原型技术的独特优势，将之用于载药型骨组织工程支架的制备，鲜有文献报道，并且现有文献中主要采用的技术手段是以聚乙烯醇(PVA，Polyving akohol)为粘结剂将成形原材料制成浆料(Paste/Slurry)来成形支架，但是PVA是一种水溶性高分子聚合物，在药物释放的过程中会由于水的作用造成支架三维结构的坍塌，并且暴释急剧，因此不能对骨修复部位进行较长时间地局部给药。

MAM(Motor Assisted Microsyringe，电机助推微注射器)自由成形技术是RP技术的数十种具体工艺中的一种，它是一种新型的骨组织工程支架制备工艺，其独特优势在于可选择的成形原材料广泛，可以是自行设计或选择的由聚合物、金属或陶瓷等构成的溶液(Solution,水溶液或溶剂溶液)、胶体(Colloid)、悬浮液(Suspension)、浆料(Slurry)或熔融体(Melt),因此有很强的通用性和适应性。

综上所述，本领域缺乏对具有高度有序多孔结构、高度贯通性孔道并且能对骨修复部位进行较长时间局部给药的有机/无机复合支架的研究。因此，本领域迫切需要开发借助于RP技术制备的具有药物缓释性能的有机/无机复合支架。

发明内容

本发明的第一目的在于获得一种制备具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架的方法。

本发明的第二目的在于获得一种具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架。

本发明的第三目的在于获得一种制备具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架的骨移植物。

本发明的第四目的在于获得一种具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种制备具有药物缓释作用的有机/无机复合三维多孔支架的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)有机/无机/药物复合材料的制备，所述制备步骤包括：

(1a)提供具有生物可降解性的脂溶性有机聚合物材料，将所述有机聚合物材料溶解于相应的有机溶剂，得到浓度为5%～10%(w/v)的聚合物溶液；

所述有机聚合物材料选自聚乳酸(PLLA)、乙醇酸和丙醇酸的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、丙醇酸(PGA)或其组合；

所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲亚砜、1,4-二氧六环或其组合；

(1b)提供药物，将所述药物在上述(1a)中所得到的聚合物溶液中分散均匀，得到混合溶液；