[发明专利]17α-羟基黄体酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种甾体药物的中间体17α-羟基黄体酮的合成方法。背景技术

17α-羟基黄体酮（V）是生产醋酸可的松、氢化可的松、地塞米松、氟轻松、安宫系列等甾体药物的中间体，目前市场容量350吨/年。我国现有的传统方法是从皂素（双烯），经过氧桥、沃氏氧化、上溴、脱溴制得，存在合成路线长、反应危险，污染严重、收率低以及成本过高等缺点，尤其是目前由于皂素（双烯）价格上涨较快，给相关产品的生产带来很大压力。

由雄烯二酮（I）合成17α-羟基黄体酮（V）具有路线短、步骤少、反应温和、无污染、成本低等优点。

目前已知的由雄烯二酮合成17α-羟基黄体酮的路线很多，比较常见的有4条。

第一条路线为来源于中国新药杂志2010年19卷第三期233～235页，由广东医学院药化所何明华博士发表。以雄烯二酮为原料，经过醚化保护、witting反应、高锰酸钾氧化、吡啶、三氧化硫氧化得到氢可中间体RSA。该路线存在反应收率低、选择性差的问题。

合成路线如下：

第二条路线来源如下：

(JournalofOrganicChemistry,Volume58,Issue11,Pages2929-30,Journal,1993)

该工艺路线收率较低，约56%，但该工艺用到了贵金属钯和钌成本高，不被看好。第三条路线来源于俄国专利，Russ.2156256，合成路线如下：

该路线收率高、选择性好，但最后一步用甲基锂进行甲化，原料成本高，安全隐患大，不适合于工业化生产。

第四条路线来源于日本化学会通报（Bulletin of the Chemical Society of Japan，Volume58，Issue3，Pages978-80）

采用雄烯二酮和氰化钾反应制得中间体一；用乙二醇保护羰基制得中间体二；乙烯基丁醚保护羟基制得中间体三；和甲基锂缩合、水解制得脱溴物。该路线比较接近于第三条路线，但是第一工序用了剧毒品氰化钾，对安全环保以及劳动保护要求较高；第二工序用乙二醇保护羰基，由于五元环张力大，很难形成，需要高温（80℃以上长时间反应）；最后一步用甲基锂缩合，同样存在不适合工业化的问题。合成路线如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种甾体药物的中间体17α-羟基黄体酮的合成方法，该方法具有收率高、选择性好、成本低、能够适合工业化的特点。

本发明所述的17α-羟基黄体酮的合成方法，是在pH值9～11条件下，对雄烯二酮（I）的17位羰基采用丙酮氰醇进行加成，构建具有17-羟基-17-氰基手性碳原子的化合物，得到化合物17-α羟基-17-β氰基雄甾-4-烯-3-酮（II），先对化合物（II）的3-羰基进行保护得到化合物（III），再对化合物（III）的17α-羟基进行保护得到化合物（IV），最后将化合物（IV）进行甲基化、水解得到化合物17α-羟基黄体酮（V）；

反应路线如下：

对化合物（II）的3-羰基进行保护时，采用的保护剂为1,3-丙二醇。保护3-位-羰基最好的方式通常是形成烯醇醚、缩酮、烯胺来实现，此处一般认为用乙二醇保护形成乙烯缩酮是最好的选择（us4500461,1985）。然而由于五元环张力大，更难于形成，采用乙二醇保护3-位-羰基需要酸催化下长时间高温蒸煮，部分原料被碳化、仍然会有一部分起始原料无法反应。六圆环张力小，形成六圆环更容易，这只需要酸催化下低温就可以很快完成反应。

对化合物（III）的17α-羟基进行保护时，采用的保护剂为3,4-二氢吡喃。保护17α-羟基可以通过用三甲基氯硅烷或烷基乙烯醚醚化，形成烯醇醚、缩酮、烯胺来实现，乙烯基乙醚沸点低不利于安全生产；乙烯基丁醚沸点、价格适中，但实验发现得到的产品外观很黑，质量差；3,4-二氢吡喃沸点、价格都适中，所得到的产品质量好。综合考虑成本、安全、环保后，我们选用3,4-二氢吡喃来醚化进行保护。

将化合物（IV）甲基化，是以格氏试剂甲基氯化镁作为甲化剂，以四氢呋喃做反应溶剂，反应温度为90～120℃，反应压力为0.3～0.6Mpa，反应时间8-10小时。