[发明专利]一种多尼培南新结晶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多尼培南新结晶及其制备方法。

背景技术

多尼培南，Doripenem，化学名为(4R,5S,6S)-3-[((3S,5S)-5-[[(氨磺酰)氨基]甲基]-3-吡咯烷基)巯基-6-[(1R)-1-羟乙基]4-甲基-7-氧基-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸]，结构式如式1所示：

1。

多尼培南是一种新的碳青霉烯类抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，其侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，其对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗。

日本专利申请JP5294970公开了无定型多尼培南，但这种无定型多尼培南不稳定，在通常保存条件下易变色且纯度下降。

为了克服无定型多尼培南稳定性差的缺陷，国内外工作者对多尼培南结晶进行了大量研究。

中国专利申请CN1151162和CN1432016公开了多尼培南的四种结晶及其制备方法，四种结晶分别命名为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型结晶，在粉末X-射线图中，分别具有以下衍射角度（2θ）的主峰：

Ⅰ型：7.32°、14.72°、18.62°、20.42°、21.1°、22.18°、23.88°和29.76°；

Ⅱ型：6.06°、12.2°、14.56°、17.0°、18.38°、20.68°、24.38°、24.60°、25.88°和30.12°；

Ⅲ型：6.78°、6.96°、15.74°、17.92°、21.16°、23.56°和25.80°；

Ⅳ型：13.04°、14.98°、15.88°、16.62°、20.62°、21.06°、22.18°、23.90°、26.08°、28.22°和29.98°。

中国专利申请CN101100468提供了一种多尼培南Ⅴ型和Ⅵ型结晶，在粉末X-射线图中，分别具有以下衍射角度（2θ）的主峰：

Ⅴ型：6.45°、13.05°、14.99°、15.31°、15.89°、16.64°、17.50°、18.07°、19.67、20.65°、21.07°、22.17°、23.44°、23.90°、24.49°、26.08°、27.57°、28.22°、29.00°、31.69°、34.97°、38.08°和39.87°；

Ⅵ型：12.91°、14.87°、15.75°、16.52°、20.52°、20.97°、22.05°、23.31°、23.79°、24.37°、25.98°、27.43°、28.12°、28.85°和34.08°。

中国专利申请CN101100469公开了另一种多尼培南Ⅴ型结晶，在该结晶的粉末X-射线衍射图中，在衍射角度（2θ）为6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05、25.38±0.1°处有特征吸收峰。

中国专利申请CN102285988公开了一种多尼培南水合物晶体及其制备方法，该晶体在粉末X 射线衍射下，在2θ 为6.43、13.02、14.96、15.27、15.85、16.60、17.46、20.60、21.04、22.18、23.88、25.35、26.04、28.19、29.00、31.65、34.09和34.90°±0.2°处有主峰。

在上述晶型中，Ⅳ型结晶稳定性最佳，同时也为原研单位上市药品所具有晶型，但Ⅳ型结晶必须由Ⅲ型结晶干燥的方法获得，优选是加热并减压下干燥获得，制备工艺复杂，制备成本高。

综上，仍有必要对多尼培南晶型进行进一步研究，找到热力学更稳定、溶解性更好，同时可工业化生产、生产成本更低的多尼培南新结晶，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性以提高药物质量、临床疗效。

发明内容

本发明人对多尼培南结晶进行了大量研究，终于找到了一种性质稳定、且结晶条件适合工业化的多尼培南新结晶。