[发明专利]一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，具体讲，涉及一种头孢呋辛赖氨酸及其制剂。

背景技术

头孢呋辛属于第2代广谱头抱菌素类药物，由葛兰素威康（现葛兰素史克）公司开发成功，1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，商品名西力欣（Zinacef），随后在全球许多国家地区销售。1987年12月28日通过美国FDA审批，1988年在美国上市。由于其疗效确切，且具有抗菌谱广、对肾脏毒性低、渗透性强、对β-内酰胺酶稳定等特点，所以被广泛应用于对抗敏感菌类引起的多类感染。目前头孢呋辛已经收入《美国药典32版-NF27》、《英国药典2009年版》、《日本药典JP14版》、《中国药典2010年版》。

上世纪90年代初，该药已成为世界畅销抗感染药物。头孢呋辛是一种杀菌性的第二代头孢菌素类抗菌素，可抵抗大多数的β-内酰胺酶，并对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效。由于其疗效确切，且具有抗菌谱广、对β-内酰胺酶稳定、对肾脏的毒性很低，组织渗透力强，当脑膜有炎症时，可通过血脑屏障，在骨骼、滑液和眼房水中头孢呋辛的浓度可超过大多数常见病原菌的最低抑菌浓度等特点，临床上广泛用于敏感菌引起的各类感染性疾病。但在使用过程中，头孢呋辛钠普遍存在稳定性差的质量问题。

注射用头孢呋辛钠在近年的临床使用非常普遍。经统计，从2006年至2011年，共计有24个厂家75个品种的注射用头孢呋辛钠出现质量不合格的情况，说明这个品种的药品质量不稳定，需要提高其药品质量。药品检测不合格的主要指标为：溶液的颜色不合格，并且不合格药品中有关物质及头抱映辛聚合物均有不同程度的加大。样品溶液的颜色是药品内在质量的客观表征，反映药品纯度。样品的颜色变化通常来源于三个方面：①药物本身的化学结构，②制备工艺中有色杂质的引入，③药物本身的不稳定降解，内酞胺类抗生素颜色变化通常和其特定的降解途径有关，抗生素药品多不稳定，贮藏过程中颜色易加深，而注射用头孢呋辛钠是比较敏感的品种。不合格的样品会使过敏反应、药物热、急性肾功能衰竭、急性溶血性贫血等不良反应的发生率提高。

注射用头孢呋辛钠的药品质量不合格项目集中在溶液的颜色检查项。在质量检查中，经常发现含量测定和有关物质检查均符合标准要求而颜色检查为不合格。通常标准中规定的有关物质只是指在一定色谱条件下，某一检测波长(通常为紫外光波长)处的测定结果，因此有关物质检查所得的结果并不一定代表样品中含有的所有杂质，而含量测定项目由于其限度的相对宽松(一般为90.0％～110.0％)，因此常常出现样品已经降解，含量测定仍然合格的情况。而溶液的颜色检查法是对有色杂质的综合测定，正好弥补了现行有关物质检查方法的不足。颜色检查作为常规检查项目，其检验结果往往与样品中的各种未知杂质有千丝万缕的联系，因此对注射剂进行颜色控制对于减少临床不良反应有极为重要的意义。

为了克服头孢呋辛钠稳定性较差，溶液易变色的缺陷，研究开发出了头孢呋辛赖氨酸，化学名为：L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，是一种由头孢呋辛酸与赖氨酸结合形成的盐，在水中（体内）离子化生成头孢呋辛。

关于头孢呋辛赖氨酸，已有一些文献和专利的报道，例如专利ZL201010191440.1,一种头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法，公开了一种头孢呋辛赖氨酸结晶化合物及其制备方法，所述化合物的晶型为晶型III。制备方法为：将盐酸赖氨酸和碱加入到溶剂中连续搅拌至反应溶液澄清；然后再加入头孢呋辛酸，在-5℃～40℃下连续搅拌至反应溶液澄清，再加入溶析剂析出结晶体，养晶0.5～3小时，再经过滤、洗涤、干燥后得到产品。

然后现有技术中的头孢呋辛赖氨酸晶体中的杂质多，纯度不高，为此，特提出本发明。

发明内容

本发明的发明目的在于提出一种头孢呋辛赖氨酸化合物。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种头孢呋辛赖氨酸化合物，所述头孢呋辛赖氨酸中含有98～99.99wt%的头孢呋辛赖氨酸，0.01～2%的双脱氢去氨甲酰氧基头孢呋辛二酸，双脱氢去氨甲酰氧基头孢呋辛二酸的分子式如式I所示：