[发明专利]用于血癌分析与临床处理的细胞抗原及靶信号转导蛋白的复合分布

说明书

本发明的目的在于提供一种为来自疑有肿瘤性转化状态的个体的样品建立复合标志物分布的方法。本发明的复合标志物分布可以用于鉴别个体的肿瘤性转化状态相关亚群的预后和治疗、以及预测个体的疾病进程。本发明的方法为罹患肿瘤性转化状态的个体提供用于选择治疗方式的工具，包括确定危险人群的方法、预测复发风险增加的方法、预测发生继发性并发症风险增加的方法、为个体选择治疗方案的方法、确定对个体治疗效果的方法、确定个体的预后的方法。特别地，本发明的方法公开了一种建立复合标志物分布的方法，其可用作预后指示来预测个体肿瘤性转化状态的进程是攻击性还是惰性，从而帮助临床工作者处理病人和评估将要使用的治疗形式。在特别公开的实施方式中，本发明的目的在于建立用于白血病的复合标志物分布，该白血病选自由慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(ALL)所构成的组。

本申请是申请日为2006年11月2日、申请号为200680040388.1(PCT/US2006/043050)的发明专利申请的分案申请。

背景技术

白血病是骨髓和血液中的一种恶性癌症。白血病表现为异常白细胞的过度增生，充满骨髓和/或外周血。这导致正常血细胞的生长减少和功能减弱。慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是人类罹患的四种主要类型白血病中的一种，其余为急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。

白血病患者经历不同的临床进程。白血病的治疗很复杂并且取决于白血病类型。在白血病患者中发现缓解期存在大量的临床可变性，哪怕是在那些接受了一个疗程治疗的患者身上也会发生。有的患者在没有接受确切治疗的情况下能够存活很长时间，而有的患者接受攻击性治疗后仍然迅速死亡。那些对治疗有抗性的患者只能存活很短时间，不管抗性何时发生。虽然目前已有各种的分期系统用于对付这种临床多样性，但是它们并不能精确地预测一个早期或中期的患者是否经历疾病的惰性期还是攻击期。确切的说，因为这些系统考虑了疾病的总体表现，包括血液水平和骨髓中淋巴细胞计数、淋巴结的大小及分布、脾的大小、贫血度数以及患者血液中血小板数，它们只能通过当疾病发展到更进一步的状态时采用有限的预测结果来鉴别病人。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是美国和欧洲最常见的白血病，2004年美国新诊断的CLL患者超过1万人，其中大多数患者为40岁以上的男性。CLL表现为小淋巴细胞的克隆性增生，大部分显明与B-淋巴细胞亚型一致的表面标志物CD5和CD19。在大多数病例中，疾病呈现一种惰性状态，患者在不接受确切治疗的情况下仍能存活较长时间。此外，性别与CLL相关，因为患者中男女比例约为2∶1。在少数病例中，尽管接受攻击性治疗，但疾病仍呈现迅速发展的情况频繁发生在年轻患者身上。在大多数情况下，疾病呈现缓慢发展的状态，并且在若干年内都不会引起患者不舒适或者疼痛的感觉。

CLL表现为大量的癌性成熟淋巴细胞和变大的淋巴结。癌细胞淹没了骨髓和淋巴结中的正常细胞。患者发生贫血，而且血液中正常白细胞和血小板的数目减少，但是由于异常白细胞的增殖导致血液总白细胞数增加。抗体的水平和活性也会下降。因此，患者的免疫系统受损。CLL患者经常死于受损免疫系统带来的后果如感染等，而不是CLL本身。

CLL的临床阶段的特征有Rai分期系统(0-IV期)和Binet分期系统(A-C期)，其仍然是CLL患者强大的预测者。这两个系统都是基于相关淋巴组织的数量和贫血和/或血小板减少的表现。总而言之，晚期患者具有明显的不良预后和短期存活。Rai分期中IV期患者或者Binet分期中C期患者平均存活时间为1.5到2年。