[发明专利]一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

具有下列通式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物

其中，R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或芳基，如3-噻吩甲酸乙酯，是一类重要的有机中间体，在有机合成、医药、材料等方面应用广泛。这类化合物是合成青霉素类抗生素的中间体，是合成氮杂吲哚哌啶类抗组织胺和抗过敏剂、抗高血脂药物的原料，也可用于噻吩磺酰胺除草剂的合成。

有文献报道以3-溴代噻吩类化合物为原料，经过锂卤交换、锂化物与二氧化碳加成得到3-噻吩甲酸类化合物，3-噻吩甲酸类化合物与亚硫酰氯在碱性催化剂4-二甲氨基吡啶存在下得到3-噻吩甲酸乙酯类化合物，但总产率仅为60-70%，产率相对较低。而且，由于该方法反应步骤多，正丁基锂与亚硫酰氯价格昂贵，不适合工业化生产。

因此，寻求一种制备成本低而产率高的方法来制备3-噻吩甲酸乙酯类化合物，是3-噻吩甲酸乙酯类化合物制备领域亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法，该方法具有原料易得，催化剂价格低廉，操作简便，产率高，产品纯度高，成本低等特点。

本发明提供了一种式（I）所示的3-噻吩甲酸乙酯类化合物的制备方法

其中，R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或芳基，其特征在于，在一价铜盐存在下，使式（II）所示的噻吩类化合物格氏试剂

其中，R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，与氯甲酸乙酯反应。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括：在-20℃-0℃将一价铜盐加入到式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂中，搅拌10-30分钟后，再滴加氯甲酸乙酯的有机溶剂溶液，其中一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.05-0.15:1，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.1-1.8，滴加完毕后，在0℃以下搅拌1-4小时，反应完成后，在冰水浴下加入饱和的强酸弱碱无机盐水溶液，静置分层，水相用有机溶剂萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，得到式（I）的3-噻吩甲酸乙酯类化合物。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，一价铜盐是碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或氰化亚铜。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，一价铜盐与噻吩类化合物格氏试剂的摩尔比为0.1:1。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，噻吩类化合物格氏试剂与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1.3-1.6。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，稀释氯甲酸乙酯的有机溶剂是无水乙醚、四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，制备式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂的方法包括：

在无氧条件下，向反应容器中加入镁屑和有机溶剂，搅拌，在常温下加入式（Ⅲ）所示的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液

其中，R¹、R²和R³分别独立地表示氢原子、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基或芳基；X表示溴原子或碘原子，其中镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比是1.2-2:1，先滴加少量，再加入少量引发剂，稍后引发格氏反应后，再滴加剩余的3-卤代噻吩类化合物的有机溶剂溶液，温度维持在40-55℃，滴加完毕后，在40-45℃搅拌3-6小时，得到式（Ⅱ）的噻吩类化合物格氏试剂。

根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中，镁屑与3-卤代噻吩类化合物的摩尔比为1.4:1。